NR i kemo-inducerad perifer neuropati

Perifera neuropatier är en dosbegränsande, invalidiserande och försvagande biverkning av praktiskt taget alla kända klasser av kemoterapeutiska medel, och kallas kemoterapi-inducerade perifera neuropatier (CIPN) (Seretny et al., 2014). Incidensen och svårighetsgraden av CIPN ökar när den kumulativa dosen, administreringsfrekvensen och antalet terapeutiska cykler ökar. Så många som 68 % av patienterna har CIPN vid bedömning inom 30 dagar efter avslutad behandling. Patienter upplever parestesier, dysestesi (en obehaglig onormal känsla, vare sig den är spontan eller framkallad), hyperalgesi (ökad smärta från ett stimulus som normalt framkallar smärta), allodyni (smärta på grund av ett stimulus som normalt inte framkallar smärta), domningar eller förlust av känsel , eller pågående smärta som är brännande, svidande eller elektrisk stötliknande till sin natur. CIPN kan allvarligt minska en patients livskvalitet och kan störa egenvård och aktiviteter i det dagliga livet. Svårighetsgraden av CIPN kan också göra det nödvändigt att minska dosen av kemoterapeutiskt medel, fördröja nästa cykel av kemoterapi eller avsluta behandlingen helt (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) är ett väsentligt redoxkoenzym som krävs för cellviabilitet, grundläggande bioenergetik och snabb axonal transport (Yang och Sauve, 2016). Det spelar en viktig roll i skyddet mot axonal skada från antingen mekanisk eller neurotoxisk skada (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Nikotinamidribosid (NIAGEN®) är en form av vitamin B3 och en prekursor i vägen för syntes av NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi och Sauve, 2013). Oral administrering av NIAGEN® ökar nivåerna av NAD+ i blod, lever, skelettmuskulatur och andra vävnader (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) har rapporterats förhindra taktil överkänslighet och trubba den affektiva dimensionen av nociception i en råttmodell av CIPN (Hamity et al., 2017) Det förhindrar också tecken på perifer neuropati i en musmodell av diabetes (Trammell et al., 2016) Den föreslagna enarmade pilotfas II-studien kommer att undersöka om daglig dosering med NIAGEN®) kan förhindra progression av CIPN hos personer med bröstcancer i stadium IV eller återkommande platinaresistent äggstockscancer, endometrie-, peritoneal- eller äggledarcancer som får en gång veckoinfusioner av paklitaxel i 12 veckor.

I denna studie kommer personer med metastaserad bröstcancer eller platinaresistent återkommande äggstockscancer som får infusioner av paklitaxel eller nab-paclitaxel varje vecka och förväntas överleva i minst 3 månader att erbjudas möjligheten att delta i denna studie när de utvecklar en perifer neuropati av minst grad 1. Personer med perifer neuropati av högst grad 2 från tidigare terapi kan också delta i denna studie om de får veckoinfusioner av paklitaxel eller nab-paclitaxel. Vid registreringen kommer vårdgivare att granska den övergripande svårighetsgraden av deltagarens neuropati och tilldela ett baslinjebetyg. Deltagarna kommer också att fylla i två korta frågeformulär som mer specifikt kommer att bedöma hur den perifera neuropatin stör dagliga funktioner i livet. Ett litet blodprov kommer att tas efter avslutad infusion av paklitaxel eller nab-paklitaxel för att mäta nivåerna av paklitaxel. Deltagaren kommer sedan att skickas hem med kapslar av NIAGEN® att ta två gånger dagligen. Varje vecka efter återkomst till kliniken kommer ett litet blodprov att tas före infusion av paklitaxel för att mäta biomarkörer för NIAGEN®, och andra blodprover kommer att tas för att utvärdera klinisk kemi, njur- och leverfunktion. Ett annat blodprov kommer att tas efter infusionen av paklitaxel eller nab-paclitaxel för att mäta nivåerna av paklitaxel eller nab-paclitaxel. Vårdgivaren kommer att träffa patienten varje vecka för att bedöma den övergripande svårighetsgraden av den perifera neuropatin, och deltagaren kommer att svara på ett annat frågeformulär med mer specifika frågor. En gång i månaden kommer deltagaren att bli ombedd att fylla i ett andra frågeformulär. Deltagarna kommer att ta 300 mg/dag NIAGEN® under den första veckan och 1000 mg/dag under de efterföljande 11 veckorna. Studien avslutas en vecka efter den 12:e infusionen av paklitaxel eller nab-paklitaxel. Vårdgivare kommer att kontakta deltagaren vid olika tidpunkter upp till 6 månader för att övervaka deras status.

Från och med att försöket slutförts av den 10:e deltagaren och fortsätter med varje efterföljande deltagare upp till 39, kommer vi att använda ett Bayesiansk statistiskt tillvägagångssätt (Lee och Liu, 2008; dvs. prediktiv sannolikhet) för att avgöra om NIAGEN® har förhindrat en försämring av den perifera neuropati. Detta tillvägagångssätt låter oss göra ett tidigt beslut om meningslöshet. Vi kommer också att avgöra om NIAGEN® har minskat behovet av att fördröja eller minska doserna av paklitaxel eller nab-paklitaxel på grund av svårighetsgraden av den perifera neuropatin. Resultaten av denna prövning kommer att informera om utformningen av en efterföljande randomiserad, placebokontrollerad, blindad klinisk prövning.