NR при химиоиндуцированной периферической нейропатии

Периферические невропатии являются ограничивающим дозу, инвалидизирующим и изнурительным побочным эффектом практически каждого известного класса химиотерапевтических средств и называются периферическим нейропатией, индуцированной химиотерапией (CIPN) (Seretny et al., 2014). Частота и тяжесть ХИПН увеличиваются по мере увеличения кумулятивной дозы, частоты введения и количества терапевтических циклов. Целых 68% пациентов имеют CIPN при оценке в течение 30 дней после завершения лечения. Пациенты испытывают парестезии, дизестезии (неприятные ненормальные ощущения, спонтанные или вызванные), гипералгезию (усиление боли от раздражителя, который обычно вызывает боль), аллодинию (боль из-за раздражителя, который обычно не вызывает боли), онемение или потерю чувствительности. , или постоянная боль, которая имеет жгучий, пронзающий характер или похожа на удар током. ХИПН может серьезно снизить качество жизни пациента и помешать самообслуживанию и повседневной жизни. Тяжесть ХПН может также потребовать снижения дозы химиотерапевтического агента, отсрочки следующего цикла химиотерапии или полного прекращения лечения (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

Никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) является важным окислительно-восстановительным коферментом, необходимым для жизнеспособности клеток, базовой биоэнергетики и быстрого аксонального транспорта (Yang and Sauve, 2016). Он играет важную роль в защите аксонов от механических или нейротоксических повреждений (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Никотинамидрибозид (NIAGEN®) представляет собой форму витамина B3 и предшественника на пути синтеза NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi and Sauve, 2013). Пероральное введение НИАГЕН® повышает уровень НАД+ в крови, печени, скелетных мышцах и других тканях (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

Сообщалось, что NIAGEN® предотвращает тактильную гиперчувствительность и притупляет аффективное измерение ноцицепции в крысиной модели CIPN (Hamity et al., 2017). Он также предотвращает признаки периферической невропатии в мышиной модели диабета (Trammell et al., 2016) В предложенном пилотном исследовании фазы II с одной группой будет изучено, может ли ежедневный прием препарата NIAGEN® предотвратить прогрессирование CIPN у лиц с раком молочной железы IV стадии или рецидивирующим резистентным к препаратам платины раком яичников, эндометрия, брюшины или фаллопиевых труб, получающих однократно еженедельные инфузии паклитаксела в течение 12 недель.

В этом исследовании лицам с метастатическим раком молочной железы или рецидивирующим раком яичников, резистентным к препаратам платины, которые получают еженедельные инфузии паклитаксела или наб-паклитаксела и, как ожидается, проживут не менее 3 месяцев, будет предложена возможность зарегистрироваться в этом исследовании, когда у них разовьется периферическая невропатия по крайней мере 1-й степени. Лица с периферической невропатией не выше 2-й степени после предшествующей терапии также могут участвовать в этом исследовании, если они получают еженедельные инфузии паклитаксела или наб-паклитаксела. После регистрации поставщики медицинских услуг рассмотрят общую тяжесть невропатии участника и назначат базовую оценку. Участники также заполнят две короткие анкеты, в которых будет более конкретно подсчитано, как периферическая невропатия мешает повседневной жизнедеятельности. По завершении инфузии паклитаксела или наб-паклитаксела будет взят небольшой образец крови для измерения уровней паклитаксела. Затем участника отправят домой с капсулами NIAGEN® для приема два раза в день. Каждую неделю по возвращении в клинику перед инфузией паклитаксела будет браться небольшой образец крови для измерения биомаркеров НИАГЕН®, а другие образцы крови будут браться для оценки клинических биохимических показателей, функции почек и печени. Другой образец крови будет получен после инфузии паклитаксела или наб-паклитаксела для измерения уровней паклитаксела или наб-паклитаксела. Медицинский работник будет встречаться с пациентом каждую неделю, чтобы оценить общую тяжесть периферической невропатии, и участник будет отвечать на другой вопросник с более конкретными вопросами. Раз в месяц участнику будет предложено заполнить вторую анкету. Участники будут принимать НИАГЕН® по 300 мг/день в первую неделю и по 1000 мг/день в последующие 11 недель. Исследование завершится через неделю после 12-й инфузии паклитаксела или наб-паклитаксела. Поставщики медицинских услуг свяжутся с участником в разное время до 6 месяцев, чтобы контролировать его состояние.

Начиная с завершения испытания 10-м участником и продолжая с каждым последующим участником до 39, мы будем использовать байесовский статистический подход (Lee and Liu, 2008; т.е. прогностическая вероятность), чтобы определить, предотвратил ли NIAGEN® ухудшение периферического невропатия. Этот подход позволяет нам сделать раннее определение бесполезности. Мы также определим, уменьшил ли NIAGEN® необходимость отложить или уменьшить дозы паклитаксела или наб-паклитаксела из-за тяжести периферической невропатии. Результаты этого исследования будут использованы при планировании последующего рандомизированного плацебо-контролируемого слепого клинического исследования.