NR kemo-indusoidussa perifeerisessä neuropatiassa

Perifeeriset neuropatiat ovat annosta rajoittava, vammauttava ja heikentävä sivuvaikutus käytännössä kaikille tunnetuille kemoterapeuttisten aineiden ryhmille, ja niitä kutsutaan kemoterapian aiheuttamiksi perifeerisiksi neuropatioiksi (CIPN) (Seretny et al., 2014). CIPN:n ilmaantuvuus ja vakavuus lisääntyvät kumulatiivisen annoksen, antotiheyden ja terapeuttisten syklien määrän kasvaessa. Jopa 68 %:lla potilaista on CIPN, kun se arvioidaan 30 päivän kuluessa hoidon päättymisestä. Potilaat kokevat parestesioita, dysestesioita (epämiellyttävä epänormaali tunne, joko spontaani tai herätetty), hyperalgesiaa (kivun lisääntyminen ärsykkeestä, joka tavallisesti aiheuttaa kipua), allodyniaa (kipua ärsykkeestä, joka ei tavallisesti aiheuta kipua), puutumista tai tuntokyvyn menetystä , tai jatkuva kipu, joka on luonteeltaan polttavaa, pistävää tai sähköiskun kaltaista. CIPN voi heikentää vakavasti potilaan elämänlaatua ja häiritä itsehoitoa ja päivittäistä elämää. CIPN:n vakavuus voi myös edellyttää kemoterapeuttisen aineen annoksen pienentämistä, seuraavan kemoterapiasyklin viivästymistä tai hoidon lopettamista kokonaan (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+) on välttämätön redox-koentsyymi, jota tarvitaan solujen elinkelpoisuuteen, perusbioenergetiikkaan ja nopeaan aksonien kuljetukseen (Yang ja Sauve, 2016). Sillä on tärkeä rooli suojaamisessa mekaaniselta tai neurotoksiselta vauriolta (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et ai., 2014; Di Stefano et ai., 2015). Nikotiiniamidiribosidi (NIAGEN®) on eräs B3-vitamiinin muoto ja NAD+:n synteesin esiaste (Bieganowski et ai., 2004; Trammell et ai., 2016; Chi ja Sauve, 2013). NIAGEN®:n oraalinen anto lisää NAD+-tasoja veressä, maksassa, luustolihaksissa ja muissa kudoksissa (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) on raportoitu estävän tuntoherkkyyttä ja tylstävän nosiseption affektiivista ulottuvuutta CIPN:n rottamallissa (Hamity et al., 2017). Se myös estää perifeerisen neuropatian merkkejä diabeteksen hiirimallissa (Trammell et al., 2016) Ehdotetussa yhden käden pilottivaiheen II tutkimuksessa selvitetään, voiko NIAGEN®:n päivittäinen annostelu estää CIPN:n etenemisen henkilöillä, joilla on vaiheen IV rintasyöpä tai toistuva platinaresistentti munasarja-, kohdun limakalvo-, vatsakalvo- tai munanjohdinsyöpä, jotka saavat kerran viikoittainen paklitakselin infuusio 12 viikon ajan.

Tässä tutkimuksessa henkilöille, joilla on metastaattinen rintasyöpä tai platinaresistentti uusiutuva munasarjasyöpä ja jotka saavat viikoittain paklitakselia tai nab-paklitakselia ja joiden odotetaan elävän vähintään 3 kuukautta, tarjotaan mahdollisuus ilmoittautua tähän tutkimukseen, kun heille kehittyy Vähintään asteen 1 perifeerinen neuropatia. Henkilöt, joilla on enintään asteen 2 perifeerinen neuropatia aikaisemmasta hoidosta, voivat myös ilmoittautua tähän tutkimukseen, jos he saavat viikoittaisia ​​paklitakselin tai nab-paklitakselin infuusioita. Ilmoittautumisen yhteydessä terveydenhuollon tarjoajat arvioivat osallistujan neuropatian yleisen vakavuuden ja antavat lähtötason arvosanan. Osallistujat täyttävät myös kaksi lyhyttä kyselylomaketta, joissa määritetään tarkemmin, kuinka perifeerinen neuropatia häiritsee päivittäisiä elämäntoimintoja. Pieni verinäyte otetaan paklitakseli- tai nab-paklitakseli-infuusion päätyttyä paklitakselitason mittaamiseksi. Osallistuja lähetetään sitten kotiin NIAGEN®-kapseleiden kanssa otettavaksi kahdesti päivässä. Joka viikko klinikalle palattuaan otetaan pieni verinäyte ennen paklitakselin infuusiota NIAGEN®in biomarkkerien mittaamiseksi, ja muita verinäytteitä otetaan kliinisen kemian, munuaisten ja maksan toiminnan arvioimiseksi. Toinen verinäyte otetaan paklitakselin tai nab-paklitakselin infuusion jälkeen paklitakseli- tai nab-paklitakselin pitoisuuksien mittaamiseksi. Terveydenhuollon tarjoaja tapaa potilaan joka viikko arvioidakseen perifeerisen neuropatian yleistä vakavuutta, ja osallistuja vastaa toiseen kyselyyn tarkemmilla kysymyksillä. Kerran kuukaudessa osallistujaa pyydetään täyttämään toinen kyselylomake. Osallistujat saavat 300 mg/vrk NIAGEN® ensimmäisen viikon ja 1000 mg/vrk seuraavat 11 viikkoa. Tutkimus päättyy viikon kuluttua 12. paklitakselin tai nab-paklitakselin infuusion jälkeen. Terveydenhuollon tarjoajat ottavat yhteyttä osallistujaan eri aikoina jopa 6 kuukauden ajan seuratakseen heidän tilaansa.

Alkaen siitä, että 10. osallistuja on saanut kokeen päätökseen ja jatkaen jokaisella seuraavalla osallistujalla 39:aan asti, käytämme Bayesin tilastollista lähestymistapaa (Lee ja Liu, 2008; eli ennustava todennäköisyys) määrittääksemme, onko NIAGEN® estänyt perifeerisen toiminnan huononemisen. neuropatia. Tällä lähestymistavalla annamme meidän tehdä aikaisessa määrittelyn turhuudesta. Selvitämme myös, onko NIAGEN® vähentänyt tarvetta lykätä tai pienentää paklitakselin tai nab-paklitakselin annoksia perifeerisen neuropatian vaikeusasteen vuoksi. Tämän tutkimuksen tulokset auttavat suunniteltaessa seuraavaa satunnaistettua, lumekontrolloitua, sokkoutettua kliinistä tutkimusta.