NR bij chemo-geïnduceerde perifere neuropathie

Perifere neuropathieën zijn een dosisbeperkende, invaliderende en slopende bijwerking van vrijwel elke bekende klasse van chemotherapeutica en worden door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathieën (CIPN) genoemd (Seretny et al., 2014). De incidentie en ernst van CIPN nemen toe naarmate de cumulatieve dosis, frequentie van toediening en het aantal therapeutische cycli toenemen. Maar liefst 68% van de patiënten heeft CIPN bij beoordeling binnen 30 dagen na voltooiing van de behandeling. Patiënten ervaren paresthesieën, dysesthesie (een onaangenaam abnormaal gevoel, hetzij spontaan of opgewekt), hyperalgesie (verhoogde pijn door een stimulus die normaal gesproken pijn veroorzaakt), allodynie (pijn als gevolg van een stimulus die normaal geen pijn veroorzaakt), gevoelloosheid of verlies van gevoel of aanhoudende pijn die brandend, vlijmend of elektrische schokachtig van aard is. CIPN kan de kwaliteit van leven van een patiënt ernstig verminderen en kan de zelfzorg en activiteiten van het dagelijks leven verstoren. De ernst van CIPN kan het ook noodzakelijk maken om de dosis chemotherapie te verlagen, de volgende chemokuur uit te stellen of de behandeling volledig te beëindigen (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al., 2014; Park et al. ., 2013).

Nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) is een essentieel redox-co-enzym dat nodig is voor de levensvatbaarheid van de cellen, basale bio-energetica en snel axonaal transport (Yang en Sauve, 2016). Het speelt een belangrijke rol bij de bescherming tegen axonale schade door mechanisch of neurotoxisch letsel (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Nicotinamide riboside (NIAGEN®) is een vorm van vitamine B3 en een voorloper in de route voor de synthese van NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi and Sauve, 2013). Orale toediening van NIAGEN® verhoogt de niveaus van NAD+ in het bloed, de lever, de skeletspieren en andere weefsels (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

Van NIAGEN® is gemeld dat het tactiele overgevoeligheid voorkomt en de affectieve dimensie van nociceptie afzwakt in een ratmodel van CIPN (Hamity et al., 2017). Het voorkomt ook tekenen van perifere neuropathie in een muismodel van diabetes (Trammell et al., 2016) De voorgestelde eenarmige pilot fase II-studie zal onderzoeken of dagelijkse dosering met NIAGEN®) de progressie van CIPN kan voorkomen bij personen met stadium IV borstkanker of recidiverende platina-resistente eierstok-, endometrium-, peritoneale of eileiderkanker die eenmaal wekelijkse infusies van paclitaxel gedurende 12 weken.

In deze studie zullen personen met gemetastaseerde borstkanker of platina-resistente recidiverende eierstokkanker die wekelijkse infusies van paclitaxel of nab-paclitaxel krijgen en waarvan wordt verwacht dat ze ten minste 3 maanden zullen overleven, de kans krijgen om in deze studie in te schrijven wanneer ze een perifere neuropathie van ten minste graad 1. Personen met perifere neuropathie van niet meer dan graad 2 na eerdere therapie kunnen ook deelnemen aan deze studie als ze wekelijkse infusies van paclitaxel of nab-paclitaxel krijgen. Bij inschrijving zullen zorgverleners de algehele ernst van de neuropathie van de deelnemer beoordelen en een basiscijfer toewijzen. Deelnemers zullen ook twee korte vragenlijsten invullen die meer specifiek zullen scoren hoe de perifere neuropathie de dagelijkse levensfuncties verstoort. Na voltooiing van de paclitaxel- of nab-paclitaxel-infusie zal een klein bloedmonster worden afgenomen om de paclitaxelspiegels te meten. De deelnemer wordt dan naar huis gestuurd met capsules NIAGEN® om tweemaal daags in te nemen. Elke week zal bij terugkeer in de kliniek een klein bloedmonster worden genomen vóór de infusie van paclitaxel om biomarkers voor NIAGEN® te meten, en er zullen andere bloedmonsters worden genomen om de klinische chemie, de nier- en leverfunctie te evalueren. Na de paclitaxel- of nab-paclitaxel-infusie zal nog een bloedmonster worden afgenomen om de paclitaxel- of nab-paclitaxelspiegel te meten. De zorgverlener zal de patiënt wekelijks ontmoeten om de algehele ernst van de perifere neuropathie te scoren, en de deelnemer zal een andere vragenlijst met meer specifieke vragen beantwoorden. Een keer per maand wordt de deelnemer gevraagd een tweede vragenlijst in te vullen. Deelnemers nemen 300 mg/dag NIAGEN® in de eerste week en 1000 mg/dag in de volgende 11 weken. De studie zal een week na de 12e infusie van paclitaxel of nab-paclitaxel worden afgerond. Zorgverleners nemen op verschillende momenten tot 6 maanden contact op met de deelnemer om de status te monitoren.

Beginnend met voltooiing van het onderzoek door de 10e deelnemer en doorgaand met elke volgende deelnemer tot 39, zullen we een Bayesiaanse statistische benadering gebruiken (Lee en Liu, 2008; d.w.z. voorspellende waarschijnlijkheid) om te bepalen of NIAGEN® een verslechtering van de perifere neuropathie. Met deze benadering laten we ons een vroege bepaling van futiliteit maken. We zullen ook bepalen of NIAGEN® de noodzaak heeft verminderd om de doses paclitaxel of nab-paclitaxel uit te stellen of te verlagen vanwege de ernst van de perifere neuropathie. De resultaten van deze proef zullen het ontwerp van een volgende gerandomiseerde, placebogecontroleerde, geblindeerde klinische proef informeren.