NR kemo-indukált perifériás neuropátiában

A perifériás neuropátiák a kemoterápiás szerek gyakorlatilag minden ismert osztályának dóziskorlátozó, mozgáskorlátozó és legyengítő mellékhatásai, és kemoterápia által kiváltott perifériás neuropátiáknak (CIPN) nevezik (Seretny et al., 2014). A CIPN előfordulása és súlyossága növekszik a kumulatív dózis, a beadás gyakoriságának és a terápiás ciklusok számának növekedésével. A kezelés befejezését követő 30 napon belül a betegek 68%-ának van CIPN-je. A betegek paresztéziát, dysesthesiát (kellemetlen kóros érzés, akár spontán, akár kiváltott), hiperalgéziát (egy általában fájdalmat kiváltó inger által okozott fokozott fájdalom), allodyniát (olyan inger okozta fájdalmat, amely általában nem okoz fájdalmat), zsibbadást vagy érzésvesztést tapasztalnak. , vagy folyamatos fájdalom, amely égető, szúró vagy áramütésszerű jellegű. A CIPN súlyosan ronthatja a páciens életminőségét, és megzavarhatja az önellátást és a mindennapi tevékenységeket. A CIPN súlyossága szükségessé teheti a kemoterápiás szer adagjának csökkentését, a kemoterápia következő ciklusának késleltetését vagy a kezelés teljes leállítását (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) a sejtek életképességéhez, az alapvető bioenergetikához és a gyors axontranszporthoz szükséges esszenciális redox-koenzim (Yang és Sauve, 2016). Fontos szerepet játszik a mechanikai vagy neurotoxikus sérülések okozta axonsérülések elleni védelemben (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti és mtsai, 2014; Di Stefano és mtsai, 2015). A nikotinamid-ribozid (NIAGEN®) a B3-vitamin egyik formája, és a NAD+ szintézisének előanyaga (Bieganowski et al., 2004; Trammell és mtsai, 2016; Chi és Sauve, 2013). A NIAGEN® orális adagolása növeli a NAD+ szintjét a vérben, a májban, a vázizomzatban és más szövetekben (Canto és mtsai, 2012; Hamity et al., 2017; Airhart és mtsai, 2017; Martens és mtsai, 2018).

A NIAGEN®) kimutatták, hogy megakadályozza a tapintási túlérzékenységet és tompítja a nocicepció affektív dimenzióját a CIPN patkánymodelljében (Hamity és mtsai, 2017). A cukorbetegség egérmodelljében is megelőzi a perifériás neuropátia jeleit (Trammell et al., 2016) A javasolt egykarú, II. fázisú kísérleti vizsgálat azt vizsgálja, hogy a NIAGEN® napi adagolása megakadályozhatja-e a CIPN progresszióját IV. stádiumú emlőrákban vagy ismétlődő platinarezisztens petefészek-, méhnyálkahártya-, hashártya- vagy petevezetékrákban szenvedő betegeknél, akik egyszer kapnak. heti infúziós paklitaxel 12 héten keresztül.

Ebben a vizsgálatban az áttétes emlőrákban vagy platinarezisztens kiújuló petefészekrákban szenvedő személyek, akik hetente paklitaxelt vagy nab-paclitaxelt kapnak, és várhatóan legalább 3 hónapig túlélnek, lehetőséget kapnak arra, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, ha kialakul legalább 1. fokozatú perifériás neuropátia. Ebbe a vizsgálatba olyan személyek is beiratkozhatnak, akiknek a perifériás neuropátiája nem haladja meg a 2. fokozatot a korábbi kezelés során, ha hetente paclitaxel vagy nab-paclitaxel infúziót kapnak. A beiratkozáskor az egészségügyi szolgáltatók felülvizsgálják a résztvevő neuropátiájának általános súlyosságát, és kiindulási fokozatot rendelnek hozzá. A résztvevők két rövid kérdőívet is kitöltenek, amelyek pontosabban pontozzák, hogy a perifériás neuropátia hogyan befolyásolja a mindennapi életfunkciókat. A paklitaxel vagy nab-paclitaxel infúzió befejezésekor kis vérmintát vesznek a paklitaxel szintjének mérésére. A résztvevőt ezután hazaküldik NIAGEN® kapszulákkal, amelyeket naponta kétszer kell bevenni. A klinikára való visszatérés után minden héten egy kis vérmintát vesznek a paklitaxel infúzió beadása előtt, hogy megmérjék a NIAGEN® biomarkereit, és más vérmintákat vesznek a klinikai kémia, a vese- és májfunkció értékelésére. A paklitaxel vagy nab-paclitaxel infúzió után újabb vérmintát vesznek a paklitaxel vagy nab-paclitaxel szintjének mérésére. Az egészségügyi szolgáltató minden héten találkozik a pácienssel, hogy értékelje a perifériás neuropátia általános súlyosságát, és a résztvevő egy másik kérdőívre válaszol, amely specifikusabb kérdéseket tartalmaz. Havonta egyszer a résztvevőt felkérik egy második kérdőív kitöltésére. A résztvevők 300 mg/nap NIAGEN®-t kapnak az első héten, és 1000 mg/nap a következő 11 héten. A vizsgálat egy héttel a paclitaxel vagy nab-paclitaxel 12. infúziója után zárul le. Az egészségügyi szolgáltatók különböző időpontokban, legfeljebb 6 hónapig felveszik a kapcsolatot a résztvevővel, hogy figyelemmel kísérjék állapotukat.

A próba 10. résztvevővel történő befejezésével kezdve, majd minden további résztvevővel 39-ig folytatva, Bayes-féle statisztikai megközelítést alkalmazunk (Lee és Liu, 2008; azaz prediktív valószínűség) annak meghatározására, hogy a NIAGEN® megakadályozta-e a periféria rosszabbodását. neuropátia. Ezzel a megközelítéssel lehetővé tesszük a hiábavalóság korai meghatározását. Azt is meghatározzuk, hogy a NIAGEN® csökkentette-e a paclitaxel vagy a nab-paclitaxel adagjának késleltetésének vagy csökkentésének szükségességét a perifériás neuropátia súlyossága miatt. Ennek a vizsgálatnak az eredményei egy későbbi randomizált, placebo-kontrollos, vak klinikai vizsgálat megtervezését szolgálják.