Cellules T CD4 + modifiées par CCR5 pour l'infection par le VIH (TRAILBLAZER)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé et daté par le sujet de l'étude.
2. Hommes ou femmes, y compris hommes ou femmes trans, âgés de ≥18 ans et ≤70 ans.
3. Pour les personnes nées de sexe masculin qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement, volonté de s'abstenir de toute activité sexuelle pouvant entraîner une conception pendant 90 jours après la visite d'administration de cyclophosphamide.
4. Infection par le VIH-1, documentée par toute méthode ELISA, EIA ou de détection rapide d'anticorps approuvée par la FDA, et confirmée par un deuxième test basé sur les anticorps approuvé par la FDA ou par un test de détection d'ARN VIH positif approuvé par la FDA. Le test de détection de l'ARN du VIH-1 approuvé par la FDA constitue à lui seul une preuve de l'infection par le VIH-1 en supposant qu'il existe une documentation de > 199 copies/mL d'ARN du VIH-1 en l'absence de traitement antirétroviral.
5. Accès veineux adéquat pour la leucaphérèse, tel que documenté par les procédures cliniques standard sur chaque site.

6. Les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/mm3
   2. Taux d'hémoglobine ≥11 g/dL
   3. Numération plaquettaire ≥150 000/mm3
   4. Créatinine sérique <1,5 mg/dL
   5. AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
   6. Numération des lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3
   7. ARN du VIH-1 <50 copies/mL réalisé avec un test PCR ultrasensible du VIH-1.
   8. Le nombre de globules rouges (RBC) dans l'urine se situe dans la plage normale utilisée par chaque établissement.
   9. INR ≤1,5 ​​et PTT ≤2xULN
7. Disposé à se conformer aux évaluations mandatées par l'étude.
8. Tous les participants doivent avoir reçu une thérapie antirétrovirale combinée et avoir des taux plasmatiques d'ARN du VIH <50 copies/mL pendant au moins 48 semaines. Les sujets qui ont eu des épisodes isolés intermittents de virémie détectable de bas niveau <500 copies d'ARN/mL flanqués de valeurs <50 copies/mL resteront éligibles.
9. Sous traitement antirétroviral stable (aucun changement de traitement et aucune dose manquée pendant plus de 7 jours consécutifs dans les 4 semaines suivant le dépistage) et disposé à poursuivre le traitement antirétroviral actuel, à moins qu'un changement ne soit médicalement indiqué, pendant la durée de l'étude. Remarque : Les changements de formulation ou un seul changement d'agent unique au sein d'une classe sont autorisés au cours des 48 dernières semaines, mais pas dans les 12 semaines suivant l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Femmes et personnes nées de sexe féminin, quelle que soit leur identité de genre, susceptibles de procréer. Ces participantes sont considérées comme en âge de procréer si elles sont postménarchiques, ont un utérus intact et au moins un ovaire, et ont eu au moins une période menstruelle au cours des deux dernières années. Les participantes qui ont subi une ligature bilatérale des trompes documentée ou une hystérectomie ne sont pas considérées comme en âge de procréer.

2. Thérapie génique antérieure utilisant un vecteur d'intégration. REMARQUE : Aux fins du protocole TRAILBLAZER, seules les thérapies qui a) sont censées modifier le génome de l'hôte de manière durable ou large, et b) sont administrées à l'aide d'un vecteur défini par la FDA comme ayant une propension à l'intégration ou un potentiel de latence/réactivation répondent à ce critère d'exclusion. Voici des exemples de produits et de vecteurs qui NE répondent PAS à ces critères d'exclusion :

   • Produits d'ADN plasmidique
   • produits d'ARN
   • Produits à vecteur poxvirus
   • Produits à vecteur d'adénovirus
   • Produits vecteurs de virus adéno-associés à réplication négative
   • Vaccins prophylactiques ou thérapeutiques contre le VIH qui utilisent l'un de ces mécanismes d'administration
3. Allergie ou hypersensibilité aux excipients du produit à l'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40).

4. Un traitement antirétroviral comprenant du maraviroc ou tout inhibiteur du CCR5 dans les 4 semaines précédant le dépistage.

   La présence ou l'absence des critères d'exclusion suivants sera évaluée lors de la sélection, mais les participants qui développent l'un de ces critères à tout moment entre la sélection et l'heure de perfusion prévue seront exclus :

5. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite C, définie comme un ARN du VHC plasmatique positif utilisant tout test qualitatif ou quantitatif approuvé par la FDA chez un participant avec un anticorps anti-VHC positif (le test d'ARN du VHC n'est pas requis chez les participants avec un anticorps anti-VHC négatif) lors du dépistage. Les participants qui ont terminé un traitement antiviral contre l'hépatite C et dont le taux plasmatique d'ARN du VHC est inférieur à la limite de détection du test 12 semaines ou plus après la fin du traitement seront éligibles. Remarque : Les personnes qui ont un ARN du VHC indétectable en l'absence de traitement qui a éliminé l'infection spontanément sont également considérées comme éligibles pour participer.
6. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B, définie comme un antigène de surface du VHB positif ou un ADN du VHB positif lors du dépistage.

7. Toute condition antérieure définissant le SIDA au cours des 5 dernières années, à l'exception d'antécédents de numération des lymphocytes T CD4+ inférieure à 200 cellules/mm3.

   REMARQUE : Les termes « encéphalopathie du SIDA » et « syndrome de cachexie » sont souvent enregistrés dans les dossiers médicaux pour indiquer des constellations de signes et de symptômes qui peuvent ne pas répondre formellement aux critères de diagnostic actuels de la démence liée au SIDA ou du syndrome de cachexie associé au SIDA, respectivement. Par conséquent, les chercheurs principaux détermineront si, à leur avis, une histoire rapportée de ces conditions correspond vraiment à un syndrome définissant le SIDA répondant à ce critère.

8. Tout cancer ou malignité actif au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité avec succès ou d'une néoplasie intraépithéliale anale ou cervicale de bas grade (0 ou 1).
9. Diagnostic d'insuffisance cardiaque congestive de grade 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), d'angor non contrôlé ou d'arythmies non contrôlées.
10. Intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec (selon n'importe quelle formule).
11. Antécédents ou toute caractéristique à l'examen physique indiquant une diathèse hémorragique.

12. Utilisation chronique de corticostéroïdes, d'hydroxyurée ou d'agents immunomodulateurs (p. la date de perfusion prévue.

    REMARQUE : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques n'est pas exclusive.

13. Allaitement ou enceinte.
14. Nécessité continue d'utiliser de l'aspirine, de la warfarine ou tout autre médicament susceptible d'affecter de manière significative la fonction plaquettaire ou d'autres aspects de la coagulation sanguine qui ne peut pas être maintenu pendant la période de 7 jours précédant chacune des procédures de leucaphérèse (ou des procédures d'échantillonnage de tissus/LCR pour sujets) ou qui maintient une activité biologique au-delà de 7 jours après l'arrêt.
15. Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.

16. Présence au dépistage d'une maladie grave et persistante nécessitant un nouveau traitement systémique devant durer au-delà de la date prévue de perfusion et/ou hospitalisation dans les 30 jours précédant la date prévue de perfusion.

    REMARQUE : Un participant qui a nécessité une hospitalisation dans les 30 jours précédant la perfusion peut être autorisé à continuer si, selon le jugement des enquêteurs principaux, l'état nécessitant l'admission s'est complètement résolu et ne devrait pas se reproduire ou s'aggraver pendant la participation à l'étude. . Les exemples incluent des scénarios tels que : un calcul rénal enlevé ; hydratation en cas d'intoxication alimentaire; observation pour douleur thoracique atypique ; une blessure traumatique mineure ; etc.

17. Administration planifiée ou réelle du vaccin dans les 4 semaines précédant la perfusion. Remarque : La réception d'un vaccin COVID-19 autorisé en vertu d'un EUA de la FDA, en général, ne devrait pas disqualifier les participants potentiels. La vaccination doit être évitée dans les 4 semaines précédant et suivant l'administration de cyclophosphamide. En outre, la vaccination doit être évitée 2 semaines avant la leucaphérèse de l'étude ou un prélèvement sanguin important.
18. Maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la sécurité du participant ou interférer avec les objectifs de l'étude.
19. Utilisation actuelle de la zidovudine dans les 30 jours suivant la perfusion prévue de cyclophosphamide.
20. Maladie hépatique chronique active actuelle (par exemple, cirrhose ou stéatohépatite non alcoolique) dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude. Remarque : De plus, aux fins de l'essai clinique TRAILBLAZER, une maladie hépatique chronique active signifie un diagnostic confirmé de cirrhose du foie ou de stéatohépatite non alcoolique avec des transaminases hépatiques élevées (confirmées) au-dessus de la limite supérieure de la normale. La présence de graisse (stéatose ou NAFLD) dans le foie par imagerie (en l'absence d'indication de maladie, par exemple, des transaminases élevées) n'est pas une contre-indication à l'inscription à l'essai. Les personnes diagnostiquées avec une stéatose hépatique qui ont des transaminases normales peuvent être autorisées à s'inscrire à l'étude. L'utilisation de médicaments approuvés par la FDA pour traiter la stéatose hépatique chronique est une contre-indication à l'inscription. L'utilisation d'interventions, de vitamines ou de suppléments non approuvés par la FDA n'est pas une contre-indication à l'inscription.
21. Antécédents d'obstruction de l'écoulement urinaire, documentés par des antécédents d'hypertrophie de la prostate à l'examen physique, l'utilisation de médicaments pour traiter l'obstruction de l'écoulement (par exemple, la tamsulosine) ou un volume résiduel urinaire élevé. Remarque : l'obstruction de l'écoulement urinaire est définie comme nécessitant la mise en place d'un cathéter de drainage pour soulager une obstruction urinaire. Une hypertrophie documentée de la prostate en l'absence d'obstruction urinaire n'est pas une contre-indication à l'inscription à l'essai. L'utilisation de médicaments approuvés par la FDA pour traiter la fréquence urinaire (par exemple, la tamsulosine) en l'absence d'obstruction urinaire prouvée n'est pas une contre-indication à l'inscription.
22. Antécédents de tuberculose active ou latente, quels que soient les antécédents de traitement.
23. Personnes ayant des options de traitement antirétroviral limitées (moins de 2 nouvelles classes) par antécédent en raison de mutations de résistance connues antérieures aux antirétroviraux. Remarque : Les enquêteurs doivent tenir compte des antécédents de traitement du VIH et des mutations de résistance connues pour s'assurer qu'un participant potentiel dispose d'un traitement alternatif acceptable en cas d'échec du traitement pendant l'étude.
24. Incapacité, de l'avis de l'investigateur, à éviter une exposition potentielle au Covid-19 dans les deux semaines suivant la réception du cyclophosphamide. Remarque : Les participants peuvent sortir en public pour mener des activités essentielles, mais seront fortement encouragés à porter un masque, à utiliser une distance sociale et une hygiène des mains appropriées lorsqu'ils sortent de chez eux pendant cet intervalle de 14 jours.
25. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur clinique ou du promoteur, pourrait compromettre tout aspect de cet essai.

Pour les participants au programme de biopsie recto-sigmoïdienne uniquement :

1. Chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal dans les 45 jours précédant la date prévue de la visite de référence. Les procédures mineures impliquant uniquement le canal anal telles que les ablations de condylomes, les hémorroïdectomies et les anoscopies sont autorisées si elles sont autorisées par le chirurgien responsable.
2. Anomalies de la muqueuse colorectale ou symptômes colorectaux significatifs qui, de l'avis du clinicien, représentent une contre-indication à la biopsie (y compris, mais sans s'y limiter, la présence de toute blessure non résolue, état infectieux ou inflammatoire de la muqueuse locale).

Pour les participants au programme de biopsie des ganglions lymphatiques dans les sites effectuant des biopsies ouvertes uniquement :

1. IMC supérieur à 35 lors de la sélection.
2. Condition anatomique qui empêcherait l'accès chirurgical à l'une ou l'autre des zones inguinales, comme un tissu cicatriciel, une affection cutanée active affectant la zone ou un corps étranger.
3. Hypersensibilité connue aux agents anesthésiques locaux.
4. Contre-indication à l'utilisation de formulations d'anesthésiques locaux contenant de l'épinéphrine.
5. Présence d'un stimulateur cardiaque, d'un défibrillateur implantable ou d'un autre dispositif médical susceptible d'être sensible aux interférences électromagnétiques de l'électrocoagulation.

Pour les participants au programme de biopsie des ganglions lymphatiques dans les sites pratiquant uniquement les aspirations des ganglions lymphatiques :

1. Condition anatomique qui empêcherait l'accès chirurgical à l'une ou l'autre des zones inguinales, comme un tissu cicatriciel, une affection cutanée active affectant la zone ou un corps étranger.
2. Hypersensibilité connue aux agents anesthésiques locaux.
3. Contre-indication à l'utilisation de formulations d'anesthésiques locaux contenant de l'épinéphrine.

Pour les participants au programme d'échantillonnage du LCR uniquement :

1. Toute condition qui pourrait empêcher l'accès à l'espace sous-arachnoïdien ou obscurcir les repères anatomiques pour la ponction lombaire, comme un tissu cicatriciel, une affection cutanée active affectant la région ou un corps étranger.
2. Hypersensibilité connue aux agents anesthésiques locaux.
3. Lésion connue du système nerveux central occupant de l'espace, à moins qu'elle n'ait été approuvée par le médecin traitant.