Células T CD4+ modificadas con CCR5 para la infección por VIH (TRAILBLAZER)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado por el sujeto del estudio.
2. Hombres o mujeres, incluidos hombres o mujeres trans, ≥18 y ≤70 años de edad.
3. Para las personas nacidas de sexo masculino que no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente, la voluntad de abstenerse de la actividad sexual que podría resultar en la concepción durante 90 días después de la visita de administración de ciclofosfamida.
4. Infección por VIH-1, documentada por cualquier ELISA, EIA o método rápido de detección de anticuerpos aprobado por la FDA, y confirmada por una segunda prueba basada en anticuerpos aprobada por la FDA o por un ensayo de detección de ARN del VIH positivo aprobado por la FDA. El ensayo de detección de ARN del VIH-1 aprobado por la FDA por sí solo constituye una prueba de infección por VIH-1, suponiendo que haya documentación de >199 copias/mL de ARN del VIH-1 en ausencia de terapia antirretroviral.
5. Acceso venoso adecuado para la leucoféresis, según lo documentado por los procedimientos clínicos estándar en cada sitio.

6. Los siguientes valores de laboratorio en la selección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3
   2. Nivel de hemoglobina ≥11 g/dL
   3. Recuento de plaquetas ≥150.000/mm3
   4. Creatinina sérica <1,5 mg/dL
   5. AST y ALT ≤2,5 veces el límite superior de lo normal
   6. Recuento de células T CD4+ > 350 células/mm3
   7. ARN del VIH-1 <50 copias/mL realizado con un ensayo de PCR de VIH-1 ultrasensible.
   8. Recuentos de glóbulos rojos (RBC) en orina dentro del rango normal utilizado por cada institución.
   9. INR ≤1,5 ​​y PTT ≤2xULN
7. Dispuesto a cumplir con las evaluaciones obligatorias del estudio.
8. Todos los participantes deben haber recibido terapia antirretroviral combinada y tener niveles plasmáticos de ARN del VIH <50 copias/mL durante al menos 48 semanas. Los sujetos que tuvieron episodios aislados intermitentes de viremia de bajo nivel detectable <500 copias de ARN/mL flanqueados por valores <50 copias/mL seguirán siendo elegibles.
9. Con medicación antirretroviral estable (sin cambios en el tratamiento y sin omisión de dosis durante >7 días continuos dentro de las 4 semanas previas a la selección) y dispuesto a continuar con la terapia antirretroviral actual, a menos que esté médicamente indicado un cambio, durante la duración del estudio. Nota: Se permiten cambios en la formulación o un solo cambio de agente único dentro de la clase en las últimas 48 semanas, pero no dentro de las 12 semanas posteriores al ingreso al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres y personas nacidas de sexo femenino independientemente de su identidad de género con capacidad de procrear. Se considera que estas participantes están en edad fértil si son posmenárquicas, tienen un útero intacto y al menos un ovario, y han tenido al menos un período menstrual en los últimos dos años. Las participantes que hayan tenido una ligadura de trompas bilateral documentada o una histerectomía no se consideran en edad fértil.

2. Terapia génica previa utilizando un vector integrador. NOTA: Para los propósitos del protocolo TRAILBLAZER, solo las terapias que a) se espera que modifiquen el genoma del huésped de manera duradera o amplia, y b) se administran utilizando un vector definido por la FDA como propenso a la integración o potencial de latencia/reactivación cumplen este criterio de exclusión. Los siguientes son ejemplos de productos y vectores que NO cumplen con este criterio de exclusión:

   • Productos de ADN plásmido
   • productos de ARN
   • Productos vectorizados por poxvirus
   • Productos vectorizados por adenovirus
   • Productos vectorizados por virus adenoasociados con replicación negativa
   • Vacunas profilácticas o terapéuticas contra el VIH que utilizan uno de estos mecanismos de administración
3. Alergia o hipersensibilidad a los excipientes del producto en estudio (albúmina sérica humana, DMSO y Dextrano 40).

4. Un régimen antirretroviral que incluya maraviroc o cualquier inhibidor de CCR5 dentro de las 4 semanas previas a la selección.

   La presencia o ausencia de los siguientes criterios de exclusión se evaluará en la selección, pero se excluirá a los participantes que desarrollen cualquiera de estos criterios en cualquier momento entre la selección y el tiempo de infusión planificado:

5. Infección por hepatitis C aguda o crónica, definida como un ARN del VHC positivo en plasma utilizando cualquier prueba cualitativa o cuantitativa aprobada por la FDA en un participante con un anticuerpo del VHC positivo (no se requiere la prueba de ARN del VHC en participantes con un anticuerpo del VHC negativo) en la selección. Serán elegibles los participantes que hayan completado un curso de tratamiento antiviral para la hepatitis C y tengan un nivel de ARN del VHC en plasma confirmado por debajo del límite de detección del ensayo 12 semanas o más después de completar la terapia. Nota: Las personas que tienen ARN del VHC indetectable en ausencia de un tratamiento que eliminó la infección espontáneamente también se consideran elegibles para participar.
6. Infección por hepatitis B aguda o crónica, definida como un antígeno de superficie del VHB positivo o un ADN del VHB positivo en la selección.

7. Cualquier condición definitoria de SIDA previa en los últimos 5 años, excepto antecedentes de recuento de células T CD4+ por debajo de 200 células/mm3.

   NOTA: Los términos "encefalopatía por SIDA" y "síndrome de desgaste" a menudo se registran en los registros médicos para indicar constelaciones de signos y síntomas que pueden no cumplir formalmente con los criterios de diagnóstico actuales para la demencia relacionada con el SIDA o el síndrome de desgaste asociado al SIDA, respectivamente. Por lo tanto, los investigadores principales determinarán si, en su opinión, una historia reportada de estas condiciones realmente corresponde a un síndrome definitorio de SIDA que cumple con este criterio.

8. Cualquier cáncer activo o malignidad en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito o neoplasia intraepitelial anal o cervical de bajo grado (0 o 1).
9. Diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva grado 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada o arritmias no controladas.
10. Intervalo QT corregido (QTc) >470 mseg (por cualquier fórmula).
11. Antecedentes o cualquier característica en el examen físico que indique una diátesis hemorrágica.

12. Uso crónico de corticosteroides, hidroxiurea o agentes inmunomoduladores (p. ej., interleucina-2, interferón-alfa o gamma, factores estimulantes de colonias de granulocitos, etc.) dentro de los 30 días anteriores a la selección o durante cualquier período que se extienda hasta los 30 días anteriores a la la fecha de infusión planificada.

    NOTA: El uso de esteroides inhalados o tópicos no es excluyente.

13. Lactancia o embarazo.
14. Necesidad continua de uso de aspirina, warfarina o cualquier otro medicamento que pueda afectar significativamente la función plaquetaria u otros aspectos de la coagulación de la sangre que no se pueda mantener durante el período de 7 días previo a cada uno de los procedimientos de leucaféresis (o procedimientos de muestreo de tejido/LCR para participantes). sujetos) o que mantiene la actividad biológica más allá de los 7 días después de la interrupción.
15. Consumo o dependencia activa de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.

16. Presencia en la selección de una enfermedad grave y persistente que requiera un nuevo tratamiento sistémico que se espera que dure más allá de la fecha planificada de infusión y/o hospitalización dentro de los 30 días anteriores a la fecha planificada de infusión.

    NOTA: Se puede permitir que un participante que haya requerido ingreso hospitalario dentro de los 30 días anteriores a la infusión continúe si, a juicio de los investigadores principales, la afección que requiere ingreso se resolvió por completo y no se espera que recurra o empeore durante la participación en el estudio. . Los ejemplos incluyen escenarios como: un cálculo renal extraído; hidratación para pacientes hospitalizados por intoxicación alimentaria; observación de dolor torácico atípico; una lesión traumática menor; etc.

17. Administración planificada o real de la vacuna dentro de las 4 semanas previas a la infusión. Nota: La recepción de una vacuna COVID-19 autorizada bajo una EUA de la FDA, en general, no debe descalificar a los posibles participantes. Debe evitarse la vacunación en las 4 semanas previas y posteriores a la administración de ciclofosfamida. Además, se debe evitar la vacunación 2 semanas antes de la leucoaféresis del estudio o la extracción de sangre de gran volumen.
18. Enfermedad intercurrente que a juicio del investigador pueda comprometer la seguridad del participante o interferir con los objetivos del estudio.
19. Uso actual de zidovudina dentro de los 30 días de la infusión planificada de ciclofosfamida.
20. Enfermedad hepática crónica activa actual (por ejemplo, cirrosis o esteatohepatitis no alcohólica) dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio. Nota: Además, a los efectos del ensayo clínico TRAILBLAZER, enfermedad hepática activa crónica significa un diagnóstico confirmado de cirrosis hepática o esteatohepatitis no alcohólica con transaminasas hepáticas elevadas (confirmadas) por encima del límite superior normal. La presencia de grasa (esteatosis o NAFLD) en el hígado mediante imágenes (en ausencia de indicación de enfermedad, por ejemplo, transaminasas elevadas) no es una contraindicación para participar en el ensayo. Las personas diagnosticadas con enfermedad del hígado graso que tienen transaminasas normales pueden inscribirse en el estudio. El uso de medicamentos aprobados por la FDA para tratar la enfermedad del hígado graso crónico es una contraindicación para la inscripción. El uso de intervenciones, vitaminas o suplementos no aprobados por la FDA no es una contraindicación para la inscripción.
21. Antecedentes de obstrucción del flujo de salida urinario documentado por antecedentes de agrandamiento de la próstata en el examen físico, uso de medicamentos para tratar la obstrucción del flujo de salida (p. ej., tamsulosina) o volumen residual urinario elevado. Nota: la obstrucción del flujo urinario se define como la necesidad de colocar un catéter de drenaje para aliviar una obstrucción urinaria. El agrandamiento documentado de la próstata en ausencia de obstrucción urinaria no es una contraindicación para la inscripción en el ensayo. El uso de medicamentos aprobados por la FDA para tratar la frecuencia urinaria (p. ej., tamsulosina) en ausencia de obstrucción urinaria comprobada no es una contraindicación para la inscripción.
22. Antecedentes de tuberculosis activa o latente, independientemente del historial de tratamiento.
23. Individuos con opciones de tratamiento antirretroviral limitadas (menos de 2 clases nuevas) por antecedentes debido a mutaciones de resistencia conocidas anteriores a los antirretrovirales. Nota: Los investigadores deben considerar el historial de tratamiento previo para el VIH y las mutaciones de resistencia conocidas para garantizar que un participante potencial tenga un régimen de tratamiento alternativo aceptable en caso de que fracase el tratamiento durante el estudio.
24. Incapacidad, en opinión del investigador, para evitar una posible exposición a Covid-19 en las dos semanas posteriores a la recepción de ciclofosfamida. Nota: Los participantes pueden salir al público para realizar actividades esenciales, pero se les recomienda encarecidamente que usen una máscara, usen el distanciamiento social adecuado y la higiene de manos cuando salgan de su casa durante ese intervalo de 14 días.
25. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador clínico o patrocinador, pueda comprometer cualquier aspecto de este ensayo.

Solo para participantes en el programa de biopsia rectosigmoidea:

1. Cirugía mayor del tracto GI dentro de los 45 días anteriores a la fecha planificada de la visita inicial. Los procedimientos menores que involucran solo el canal anal, como la ablación de condilomas, la hemorroidectomía y la anoscopia, están permitidos si los autoriza el cirujano responsable.
2. Anomalías de la mucosa colorrectal, o síntomas colorrectales significativos, que en opinión del médico representan una contraindicación para la biopsia (incluyendo, entre otros, la presencia de cualquier lesión no resuelta, condición infecciosa o inflamatoria de la mucosa local).

Para participantes en el programa de biopsia de ganglios linfáticos en sitios que realizan biopsias abiertas únicamente:

1. IMC superior a 35 en la selección.
2. Condición anatómica que impediría el acceso quirúrgico a cualquier área inguinal, como tejido cicatricial, condición activa de la piel que afecta el área o material extraño.
3. Hipersensibilidad conocida a los agentes anestésicos locales.
4. Contraindicación para el uso de formulaciones anestésicas locales que contienen epinefrina.
5. Presencia de marcapasos, desfibrilador implantable u otro dispositivo médico que se considere susceptible a la interferencia electromagnética del electrocauterio.

Para participantes en el programa de biopsia de ganglios linfáticos en sitios que realizan aspiraciones de ganglios linfáticos solamente:

1. Condición anatómica que impediría el acceso quirúrgico a cualquier área inguinal, como tejido cicatricial, condición activa de la piel que afecta el área o material extraño.
2. Hipersensibilidad conocida a los agentes anestésicos locales.
3. Contraindicación para el uso de formulaciones anestésicas locales que contienen epinefrina.

Solo para participantes en el programa de muestreo de LCR:

1. Cualquier condición que pueda impedir el acceso al espacio subaracnoideo u ocultar los puntos de referencia anatómicos para la punción lumbar, como tejido cicatricial, afección cutánea activa que afecte el área o material extraño.
2. Hipersensibilidad conocida a los agentes anestésicos locales.
3. Lesión conocida del sistema nervioso central que ocupa espacio, a menos que el médico tratante lo autorice.