Células T CD4+ modificadas por CCR5 para infecção por HIV (TRAILBLAZER)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado e datado pelo sujeito do estudo.
2. Homens ou mulheres, incluindo homens ou mulheres trans, ≥18 e ≤70 anos de idade.
3. Para pessoas nascidas do sexo masculino que não foram esterilizadas cirurgicamente, vontade de abster-se de atividade sexual que possa resultar em concepção por 90 dias após a visita de administração de ciclofosfamida.
4. Infecção por HIV-1, documentada por qualquer ELISA, EIA ou método de detecção rápida de anticorpos aprovado pela FDA e confirmada por um segundo teste baseado em anticorpos aprovado pela FDA ou por um ensaio positivo de detecção de RNA do HIV aprovado pela FDA. O teste de detecção de RNA de HIV-1 aprovado pela FDA sozinho constitui prova de infecção por HIV-1 assumindo que há documentação de >199 cópias/mL de RNA de HIV-1 na ausência de terapia antirretroviral.
5. Acesso venoso adequado para leucaférese, conforme documentado por procedimentos clínicos padrão em cada local.

6. Os seguintes valores laboratoriais na triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm3
   2. Nível de hemoglobina ≥11 g/dL
   3. Contagem de plaquetas ≥150.000/mm3
   4. Creatinina sérica <1,5 mg/dL
   5. AST e ALT ≤2,5 vezes o limite superior do normal
   6. Contagem de células T CD4+ > 350 células/mm3
   7. RNA do HIV-1 <50 cópias/mL realizado com um ensaio ultrassensível de PCR para HIV-1.
   8. A contagem de glóbulos vermelhos (RBC) na urina está dentro da faixa normal usada por cada instituição.
   9. INR ≤1,5 ​​e PTT ≤2xULN
7. Disposto a cumprir as avaliações exigidas pelo estudo.
8. Todos os participantes devem ter recebido terapia antirretroviral combinada e níveis plasmáticos de HIV RNA <50 cópias/mL por pelo menos 48 semanas. Os indivíduos que tiveram episódios isolados intermitentes de viremia detectável de baixo nível <500 cópias de RNA/mL flanqueados por valores <50 cópias/mL permanecerão elegíveis.
9. Em medicação antirretroviral estável (sem alterações no tratamento e nenhuma dose omitida por > 7 dias contínuos dentro de 4 semanas após a triagem) e disposto a continuar a terapia antirretroviral atual, a menos que uma mudança seja indicada clinicamente, durante o estudo. Nota: Alterações na formulação ou uma única alteração de agente único dentro da classe são permitidas nas últimas 48 semanas, mas não dentro de 12 semanas após a entrada no estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres e pessoas nascidas do sexo feminino, independentemente da identidade de gênero, com potencial para engravidar. Essas participantes são consideradas em idade fértil se estiverem na pós-menarquia, tiverem um útero intacto e pelo menos um ovário e tiverem pelo menos um período menstrual nos últimos dois anos. As participantes que tiveram uma laqueadura tubária bilateral documentada ou uma histerectomia não são consideradas como tendo potencial para engravidar.

2. Terapia gênica prévia usando um vetor de integração. NOTA: Para efeitos do protocolo TRAILBLAZER, apenas as terapias que a) são esperadas para modificar o genoma do hospedeiro de forma duradoura ou ampla, e b) são entregues usando um vetor definido pela FDA como tendo uma propensão para integração ou potencial para latência/reativação atender a esse critério de exclusão. A seguir, exemplos de produtos e vetores que NÃO atendem a esse critério de exclusão:

   • Produtos de DNA plasmidial
   • produtos de RNA
   • Produtos com vetores de poxvírus
   • Produtos com vetores de adenovírus
   • Produtos vetorizados por vírus adeno-associados negativos para replicação
   • Vacinas profiláticas ou terapêuticas contra o HIV que usam um desses mecanismos de administração
3. Alergia ou hipersensibilidade aos excipientes do produto em estudo (albumina sérica humana, DMSO e Dextran 40).

4. Um regime antirretroviral incluindo maraviroc ou qualquer inibidor de CCR5 dentro de 4 semanas antes da triagem.

   A presença ou ausência dos seguintes critérios de exclusão será avaliada na triagem, mas os participantes que desenvolverem qualquer um desses critérios a qualquer momento entre a triagem e o tempo de infusão planejado serão excluídos:

5. Infecção aguda ou crônica por hepatite C, definida como um plasma HCV RNA positivo usando qualquer teste qualitativo ou quantitativo aprovado pela FDA em um participante com um anticorpo HCV positivo (o teste HCV RNA não é necessário em participantes com um anticorpo HCV negativo) na triagem. Serão elegíveis os participantes que concluíram um curso de tratamento antiviral para hepatite C e têm um nível plasmático de RNA do VHC confirmado abaixo do limite de detecção do ensaio 12 semanas ou mais após o término da terapia. Nota: Indivíduos com RNA do HCV indetectável na ausência de tratamento que eliminou a infecção espontaneamente também são considerados elegíveis para participar.
6. Infecção aguda ou crônica por hepatite B, definida como um antígeno de superfície HBV positivo ou um DNA HBV positivo na triagem.

7. Qualquer condição prévia definidora de AIDS nos últimos 5 anos, exceto uma história de contagem de células T CD4+ abaixo de 200 células/mm3.

   NOTA: Os termos "encefalopatia da AIDS" e "síndrome de emaciação" são frequentemente registrados em registros médicos para indicar constelações de sinais e sintomas que podem não atender formalmente aos critérios diagnósticos atuais para demência relacionada à AIDS ou síndrome de emaciação associada à AIDS, respectivamente. Portanto, os investigadores principais determinarão se, em sua opinião, uma história relatada dessas condições realmente corresponde a uma síndrome definidora de AIDS que atende a esse critério.

8. Qualquer câncer ou malignidade ativa nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado com sucesso ou neoplasia intraepitelial anal ou cervical de baixo grau (0 ou 1).
9. Diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva grau 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada ou arritmias descontroladas.
10. Intervalo QT corrigido (QTc) >470 ms (por qualquer fórmula).
11. Histórico ou qualquer característica no exame físico indicativo de diátese hemorrágica.

12. Uso de corticosteróides crônicos, hidroxiureia ou agentes imunomoduladores (por exemplo, interleucina-2, interferon-alfa ou gama, fatores estimuladores de colônias de granulócitos, etc.) dentro de 30 dias antes da triagem ou por qualquer período que se estenda até 30 dias antes da a data de infusão planejada.

    NOTA: O uso de esteroides inalatórios ou tópicos não é excludente.

13. Amamentando ou grávida.
14. Necessidade continuada de uso de aspirina, varfarina ou qualquer outro medicamento que possa afetar significativamente a função plaquetária ou outros aspectos da coagulação sanguínea que não pode ser realizada durante o período de 7 dias antes de cada um dos procedimentos de leucaférese (ou procedimentos de amostragem de tecido/LCR para participantes indivíduos) ou que mantém a atividade biológica além de 7 dias após a descontinuação.
15. Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.

16. Presença na triagem de uma doença grave e persistente que requer um novo tratamento sistêmico que deve durar além da data planejada de infusão e/ou hospitalização dentro de 30 dias antes da data planejada de infusão.

    OBSERVAÇÃO: Um participante que precisou de internação hospitalar nos 30 dias anteriores à infusão pode ser autorizado a prosseguir se, no julgamento dos investigadores principais, a condição que requer internação foi completamente resolvida e não há expectativa de recorrência ou piora durante a participação no estudo . Os exemplos incluem cenários como: uma pedra nos rins removida; hidratação de pacientes internados por intoxicação alimentar; observação de dor torácica atípica; uma pequena lesão traumática; etc.

17. Administração planejada ou efetiva da vacina dentro de 4 semanas antes da infusão. Nota: O recebimento de uma vacina COVID-19 autorizada sob um FDA EUA, em geral, não deve desqualificar os participantes em potencial. A vacinação deve ser evitada nas 4 semanas anteriores e posteriores à administração de ciclofosfamida. Além disso, a vacinação deve ser evitada 2 semanas antes da leucaférese do estudo ou coleta de sangue de grande volume.
18. Doença intercorrente que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do participante ou interferir nos objetivos do estudo.
19. Uso atual de zidovudina dentro de 30 dias da infusão planejada de ciclofosfamida.
20. Doença hepática crônica ativa atual (por exemplo, cirrose ou esteato-hepatite não alcoólica) dentro de 30 dias da inscrição no estudo. Nota: Além disso, para efeitos do ensaio clínico TRAILBLAZER, doença hepática crónica ativa significa um diagnóstico confirmado de cirrose hepática ou esteato-hepatite não alcoólica com transaminases hepáticas elevadas (confirmadas) acima do limite superior do normal. A presença de gordura (esteatose ou NAFLD) no fígado por imagem (na ausência de indicação de doença, por exemplo, transaminases elevadas) não é uma contra-indicação para inscrição no estudo. Indivíduos diagnosticados com doença hepática gordurosa que têm transaminases normais podem ser autorizados a se inscrever no estudo. O uso de medicamentos aprovados pela FDA para tratar a doença hepática gordurosa crônica é uma contra-indicação para inscrição. O uso de intervenções, vitaminas ou suplementos não aprovados pela FDA não é uma contra-indicação para a inscrição.
21. Uma história de obstrução do fluxo urinário documentada por uma história de aumento da próstata no exame físico, uso de medicamentos para tratar a obstrução do fluxo (por exemplo, tansulosina) ou volume residual urinário elevado. Nota: a obstrução do fluxo urinário é definida como a necessidade de colocação de um cateter de drenagem para aliviar uma obstrução urinária. O aumento documentado da próstata na ausência de obstrução urinária não é uma contra-indicação para a inscrição no estudo. O uso de medicamentos aprovados pela FDA para tratar a frequência urinária (por exemplo, tansulosina) na ausência de obstrução urinária comprovada não é uma contraindicação para inscrição.
22. História de tuberculose ativa ou latente, independentemente do histórico de tratamento.
23. Indivíduos com opções limitadas de tratamento antirretroviral (menos de 2 novas classes) por histórico devido a mutações de resistência conhecidas anteriores aos antirretrovirais. Nota: Os investigadores devem considerar o histórico de tratamento anterior para HIV e mutações de resistência conhecidas para garantir que um participante em potencial tenha um regime de tratamento alternativo aceitável, caso desenvolva falha no tratamento durante o estudo.
24. Incapacidade, na opinião do investigador, de evitar exposição potencial ao Covid-19 nas duas semanas após o recebimento da ciclofosfamida. Observação: os participantes podem sair em público para realizar atividades essenciais, mas serão fortemente incentivados a usar máscara, manter distanciamento social adequado e higienizar as mãos ao sair de casa durante esse intervalo de 14 dias.
25. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador clínico ou patrocinador, possa comprometer qualquer aspecto deste estudo.

Apenas para participantes do programa de biópsia de retossigmoide:

1. Cirurgia de grande porte do trato GI dentro de 45 dias antes da data planejada da consulta inicial. Pequenos procedimentos envolvendo apenas o canal anal, como ablações de condiloma, hemorroidectomia e anuscopia, são permitidos se liberados pelo cirurgião responsável.
2. Anormalidades da mucosa colorretal ou sintomas colorretais significativos que, na opinião do médico, representam uma contraindicação à biópsia (incluindo, entre outros, a presença de qualquer lesão não resolvida, condição infecciosa ou inflamatória da mucosa local).

Para participantes do programa de biópsia de linfonodos em locais que realizam apenas biópsias abertas:

1. IMC maior que 35 na triagem.
2. Condição anatômica que impediria o acesso cirúrgico a qualquer área inguinal, como tecido cicatricial, condição ativa da pele afetando a área ou material estranho.
3. Hipersensibilidade conhecida a agentes anestésicos locais.
4. Contra-indicação para o uso de formulações de anestésicos locais contendo epinefrina.
5. Presença de marca-passo, desfibrilador implantável ou outro dispositivo médico considerado suscetível à interferência eletromagnética do eletrocautério.

Para participantes do programa de biópsia de linfonodo em locais que realizam apenas aspiração de linfonodo:

1. Condição anatômica que impediria o acesso cirúrgico a qualquer área inguinal, como tecido cicatricial, condição ativa da pele afetando a área ou material estranho.
2. Hipersensibilidade conhecida a agentes anestésicos locais.
3. Contra-indicação para o uso de formulações de anestésicos locais contendo epinefrina.

Apenas para participantes do programa de amostragem de CSF:

1. Qualquer condição que possa impedir o acesso ao espaço subaracnóideo ou obscurecer os marcos anatômicos para punção lombar, como tecido cicatricial, condição ativa da pele afetando a área ou material estranho.
2. Hipersensibilidade conhecida a agentes anestésicos locais.
3. Lesão conhecida ocupando espaço no sistema nervoso central, a menos que seja liberada pelo médico assistente.