CCR5 修饰的 CD4+ T 细胞用于 HIV 感染 (TRAILBLAZER)

纳入标准：

1. 由研究对象签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 年龄≥18 岁且≤70 岁的男性或女性，包括跨性别男性或女性。
3. 对于未经过手术绝育的男性出生者，愿意在环磷酰胺给药后 90 天内避免可能导致受孕的性活动。
4. HIV-1 感染，由任何 FDA 批准的 ELISA、EIA 或快速抗体检测方法记录，并由第二次 FDA 批准的基于抗体的测试或由 FDA 批准的阳性 HIV RNA 检测分析确认。 FDA 批准的 HIV-1 RNA 检测分析本身就构成了 HIV-1 感染的证据，假设在没有抗逆转录病毒治疗的情况下有 >199 拷贝/mL 的 HIV-1 RNA 的文件。
5. 如每个站点的标准临床程序所记录的，用于白细胞去除术的足够静脉通路。

6. 筛选时的以下实验室值：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm3
   2. 血红蛋白水平≥11 g/dL
   3. 血小板计数≥150,000/mm3
   4. 血清肌酐 <1.5 mg/dL
   5. AST和ALT≤正常值上限的2.5倍
   6. CD4+ T 细胞计数 > 350 个细胞/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 拷贝/mL 使用超灵敏的 HIV-1 PCR 检测进行。
   8. 尿液红细胞 (RBC) 计数在每个机构使用的正常范围内。
   9. INR ≤1.5 且 PTT ≤2xULN
7. 愿意遵守研究规定的评估。
8. 所有参与者必须接受过联合抗逆转录病毒治疗，并且血浆 HIV RNA 水平 <50 拷贝/mL 至少持续 48 周。 具有间歇性孤立发作的可检测低水平病毒血症 <500 拷贝 RNA/mL 且两侧值 <50 拷贝/mL 的受试者仍符合条件。
9. 在稳定的抗逆转录病毒药物治疗中（治疗没有变化，并且在筛选后的 4 周内连续 7 天没有漏服）并且愿意在研究期间继续目前的抗逆转录病毒治疗，除非医学上有改变的迹象。 注意：在过去 48 周内但不允许在进入研究后的 12 周内更改配方或单次组内单剂更改。

排除标准：

1. 具有生育潜力的妇女和生为女性的人，无论其性别认同如何。 如果这些参与者处于月经后期、具有完整的子宫和至少一个卵巢并且在过去两年中至少有过一次月经，则被认为具有生育潜力。 记录在案的双侧输卵管结扎术或子宫切除术的参与者不被认为具有生育能力。

2. 以前使用整合载体的基因治疗。 注意：就 TRAILBLAZER 协议而言，只有 a) 预计会持久或广泛地修改宿主基因组，以及 b) 使用 FDA 定义为具有整合倾向或潜伏期/重新激活的载体的疗法符合这个排除标准。 以下是不符合此排除标准的产品和载体示例：

   • 质粒DNA产品
   • RNA产品
   • 痘病毒载体产品
   • 腺病毒载体产品
   • 复制阴性腺相关病毒载体产品
   • 使用这些递送机制之一的预防性或治疗性 HIV 疫苗
3. 对研究产品赋形剂（人血清白蛋白、DMSO 和 Dextran 40）过敏或超敏反应。

4. 筛选前 4 周内的抗逆转录病毒疗法，包括马拉维罗或任何 CCR5 抑制剂。

   将在筛选时评估是否存在以下排除标准，但在筛选和计划输液时间之间的任何时间出现任何这些标准的参与者将被排除：

5. 急性或慢性丙型肝炎感染，定义为在筛选时使用任何 FDA 批准的定性或定量测试对 HCV 抗体阳性的参与者进行阳性血浆 HCV RNA（HCV 抗体阴性的参与者不需要进行 HCV RNA 测试）。 已完成丙型肝炎抗病毒治疗疗程且在治疗完成后 12 周或更长时间确认血浆 HCV RNA 水平低于检测限的参与者将符合条件。 注意：在没有自发清除感染的治疗的情况下检测不到 HCV RNA 的个体也被认为有资格参与。
6. 急性或慢性乙型肝炎感染，定义为筛查时 HBV 表面抗原阳性或 HBV DNA 阳性。

7. 过去 5 年内任何先前定义为 AIDS 的病症，CD4+ T 细胞计数低于 200 个细胞/mm3 的病史除外。

   注：术语“艾滋病脑病”和“消瘦综合症”经常记录在医疗记录中，以表明可能不正式符合当前艾滋病相关痴呆或艾滋病相关消瘦综合症的诊断标准的症状和体征。 因此，主要研究者将根据他们的意见确定所报告的这些病症的病史是否真正符合符合该标准的艾滋病定义综合征。

8. 过去 5 年内任何活动性癌症或恶性肿瘤，成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或低级别（0 或 1）肛门或宫颈上皮内瘤变除外。
9. 诊断为纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不受控制的心绞痛或不受控制的心律失常。
10. 校正后的 QT 间期 (QTc) >470 毫秒（通过任何公式）。
11. 体格检查的病史或任何表明有出血倾向的特征。

12. 在筛查前 30 天内或延长至筛查前 30 天内的任何期间内使用慢性皮质类固醇、羟基脲或免疫调节剂（例如，白细胞介素 2、干扰素-α 或γ、粒细胞集落刺激因子等）计划的输液日期。

    注意：使用吸入或局部类固醇并不是排他性的。

13. 母乳喂养或怀孕。
14. 继续需要使用阿司匹林、华法林或任何其他可能显着影响血小板功能或血液凝固的其他方面的药物，并且在每次白细胞去除术程序（或组织/脑脊液取样程序）之前的 7 天内不能保持受试者）或在停药后超过 7 天保持生物活性。
15. 研究者认为会干扰对研究要求的依从性的药物或酒精使用或依赖。

16. 筛选时存在严重和持续性疾病，需要新的全身治疗，预计持续时间超过计划输注日期和/或计划输注日期前 30 天内住院。

    注意：如果根据主要研究者的判断，需要入院的情况已经完全解决并且预计在研究参与期间不会复发或恶化，则可以允许在输注前 30 天内要求入院的参与者继续进行. 示例包括以下场景：移除的肾结石；食物中毒的住院水合作用；非典型胸痛的观察；轻微外伤； ETC。

17. 输注前 4 周内计划或实际接种疫苗。 注意：一般来说，收到 FDA EUA 授权的 COVID-19 疫苗不应取消潜在参与者的资格。 应避免在环磷酰胺给药前后 4 周内接种疫苗。 此外，在研究白细胞去除术或大量抽血前 2 周应避免接种疫苗。
18. 研究者认为可能危及参与者安全或干扰研究目标的并发疾病。
19. 目前在计划输注环磷酰胺后 30 天内使用齐多夫定。
20. 参加研究后 30 天内患有当前活动性慢性肝病（例如，肝硬化或非酒精性脂肪性肝炎）。 注：此外，就 TRAILBLAZER 临床试验而言，慢性活动性肝病是指确诊为肝硬化或非酒精性脂肪性肝炎伴肝转氨酶升高（确诊）高于正常上限。 通过影像学检查发现肝脏中存在脂肪（脂肪变性或 NAFLD）（在没有疾病指征的情况下，例如转氨酶升高）并不是参加试验的禁忌症。 被诊断患有脂肪肝且转氨酶正常的个体可能被允许参加该研究。 使用 FDA 批准的药物治疗慢性脂肪肝是入组的禁忌症。 使用非 FDA 批准的干预措施、维生素或补充剂不是入学禁忌症。
21. 尿流出道梗阻史，如体检时前列腺肥大史、使用药物治疗流出道梗阻（例如坦索罗辛）或尿残余量升高。 注意：尿流出道梗阻定义为需要放置引流管以缓解尿路梗阻。 在没有尿路梗阻的情况下记录的前列腺增大不是参加试验的禁忌症。 在没有证实尿路梗阻的情况下使用 FDA 批准的药物治疗尿频（例如坦索罗辛）不是入组禁忌症。
22. 活动性或潜伏性结核病史，无论治疗史如何。
23. 由于先前已知的抗逆转录病毒药物耐药性突变，历史上抗逆转录病毒治疗选择有限（少于 2 个新类别）的个体。 注意：研究人员应考虑之前的 HIV 治疗史和已知的耐药突变，以确保潜在参与者在研究期间出现治疗失败时有可接受的替代治疗方案。
24. 研究者认为，在接受环磷酰胺治疗后的两周内无法避免潜在的 Covid-19 暴露。 注意：参与者可以到公共场所进行必要的活动，但强烈建议参与者在这 14 天的间隔期间外出时戴上口罩，保持适当的社交距离并保持手部卫生。
25. 临床研究者或发起人认为可能损害本试验任何方面的任何其他情况。

仅适用于直肠乙状结肠活检计划的参与者：

1. 在计划的基线就诊日期前 45 天内进行过胃肠道大手术。 仅涉及肛管的小手术，如尖锐湿疣切除术、痔切除术和肛门镜检查，如果经负责的外科医生批准，则允许进行。
2. 结直肠粘膜异常，或临床医生认为是活检禁忌症的显着结直肠症状（包括但不限于存在任何未解决的局部粘膜损伤、感染或炎症状况）。

对于仅进行开放活检的站点的淋巴结活检计划参与者：

1. 筛选时 BMI 大于 35。
2. 阻止手术进入腹股沟区域的解剖学状况，例如疤痕组织、影响该区域的活动性皮肤状况或异物。
3. 已知对局部麻醉剂过敏。
4. 使用含肾上腺素的局部麻醉制剂的禁忌症。
5. 存在心脏起搏器、植入式除颤器或其他被认为易受电灼电磁干扰影响的医疗设备。

对于在仅进行淋巴结抽吸的地点参加淋巴结活检计划的参与者：

1. 阻止手术进入腹股沟区域的解剖学状况，例如疤痕组织、影响该区域的活动性皮肤状况或异物。
2. 已知对局部麻醉剂过敏。
3. 使用含肾上腺素的局部麻醉制剂的禁忌症。

仅适用于 CSF 抽样计划的参与者：

1. 任何可能阻止进入蛛网膜下腔或掩盖腰椎穿刺解剖标志的情况，例如疤痕组织、影响该区域的活动性皮肤状况或异物。
2. 已知对局部麻醉剂过敏。
3. 已知的占位性中枢神经系统病变，除非经治疗医师清除。