CCR5-modifikované CD4+ T buňky pro infekci HIV (TRAILBLAZER)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas podepsaný a datovaný subjektem studie.
2. Muži nebo ženy, včetně trans mužů nebo žen, ve věku ≥18 a ≤70 let.
3. U osob narozených jako muži, kteří nebyli chirurgicky sterilizováni, ochota zdržet se sexuální aktivity, která by mohla vést k početí po dobu 90 dnů po návštěvě podání cyklofosfamidu.
4. Infekce HIV-1 zdokumentovaná jakoukoli metodou ELISA, EIA nebo rychlou detekční metodou protilátek schválenou FDA a potvrzená druhým testem na bázi protilátek schváleným FDA nebo pozitivním testem detekce HIV RNA schváleným FDA. Samotný test detekce HIV-1 RNA schválený FDA představuje důkaz infekce HIV-1 za předpokladu, že existuje dokumentace > 199 kopií/ml HIV-1 RNA bez antiretrovirové terapie.
5. Adekvátní žilní přístup pro leukaferézu, jak je dokumentováno standardními klinickými postupy na každém místě.

6. Následující laboratorní hodnoty při screeningu:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm3
   2. Hladina hemoglobinu ≥11 g/dl
   3. Počet krevních destiček ≥150 000/mm3
   4. Sérový kreatinin <1,5 mg/dl
   5. AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
   6. počet CD4+ T buněk > 350 buněk/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopií/ml provedeno ultrasenzitivním HIV-1 PCR testem.
   8. Počet červených krvinek v moči (RBC) v normálním rozmezí používaném každou institucí.
   9. INR ≤1,5 ​​a PTT ≤2xULN
7. Ochota podřídit se hodnocením nařízeným studiem.
8. Všichni účastníci museli dostávat kombinovanou antiretrovirovou terapii a měli plazmatické hladiny HIV RNA <50 kopií/ml po dobu alespoň 48 týdnů. Subjekty, které měly intermitentní izolované epizody detekovatelné nízké úrovně virémie <500 kopií RNA/ml ohraničené hodnotami <50 kopií/ml, zůstanou způsobilé.
9. Na stabilní antiretrovirové medikaci (žádné změny léčby a žádná vynechaná dávka po dobu >7 nepřetržitých dnů během 4 týdnů od screeningu) a ochotni pokračovat v současné antiretrovirové terapii, pokud není z lékařského hlediska indikována změna, po dobu trvání studie. Poznámka: Změny ve formulaci nebo jedna změna v rámci třídy s jedním činidlem jsou povoleny během posledních 48 týdnů, ale ne během 12 týdnů od vstupu do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Ženy a osoby narozené jako ženy bez ohledu na genderovou identitu s potenciálem otěhotnět. Tyto účastnice jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud jsou po menarchii, mají intaktní dělohu a alespoň jeden vaječník a měly alespoň jednu menstruaci v posledních dvou letech. Účastnice, které měly zdokumentovanou bilaterální tubární ligaci nebo hysterektomii, nejsou považovány za osoby ve fertilním věku.

2. Předchozí genová terapie s použitím integračního vektoru. POZNÁMKA: Pro účely protokolu TRAILBLAZER jsou pouze terapie, u kterých se očekává, že a) trvale nebo široce modifikují hostitelský genom, a b) jsou podávány pomocí vektoru definovaného FDA jako vektoru se sklonem k integraci nebo potenciálu pro latenci/reaktivaci. splňují toto vylučovací kritérium. Níže jsou uvedeny příklady produktů a vektorů, které nesplňují tato kritéria vyloučení:

   • Produkty plazmidové DNA
   • RNA produkty
   • Produkty s vektorem neštovic
   • Produkty s adenovirovým vektorem
   • Replikačně negativní adeno-asociované virové vektorované produkty
   • Profylaktické nebo terapeutické vakcíny proti HIV, které využívají jeden z těchto mechanismů dodávání
3. Alergie nebo přecitlivělost na pomocné látky studovaného přípravku (lidský sérový albumin, DMSO a Dextran 40).

4. Antiretrovirový režim zahrnující maravirok nebo jakýkoli inhibitor CCR5 během 4 týdnů před screeningem.

   Při screeningu bude posouzena přítomnost nebo nepřítomnost následujících vylučovacích kritérií, ale účastníci, u kterých se kterékoli z těchto kritérií objeví kdykoli mezi screeningem a plánovanou dobou infuze, budou vyloučeni:

5. Akutní nebo chronická infekce hepatitidy C, definovaná jako pozitivní plazmatická HCV RNA pomocí jakéhokoli kvalitativního nebo kvantitativního testu schváleného FDA u účastníka s pozitivní HCV protilátkou (testování HCV RNA není vyžadováno u účastníků s negativní HCV protilátkou) při screeningu. Účastníci, kteří dokončili kurz antivirové léčby hepatitidy C a mají potvrzenou hladinu HCV RNA v plazmě pod limitem detekce testu 12 týdnů nebo déle po dokončení terapie, budou způsobilí. Poznámka: Jedinci, kteří mají nedetekovatelnou HCV RNA v nepřítomnosti léčby, která spontánně vymizela z infekce, jsou také považováni za způsobilé k účasti.
6. Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B, definovaná jako pozitivní povrchový antigen HBV nebo pozitivní HBV DNA při screeningu.

7. Jakýkoli předchozí stav definující AIDS během posledních 5 let, kromě historie počtu CD4+ T buněk pod 200 buněk/mm3.

   POZNÁMKA: Termíny "AIDS encefalopatie" a "syndrom chřadnutí" jsou často zaznamenány v lékařských záznamech, aby indikovaly konstelace příznaků a symptomů, které nemusí formálně splňovat současná diagnostická kritéria pro demenci související s AIDS nebo syndrom chřadnutí souvisejícího s AIDS. Hlavní vyšetřovatelé proto určí, zda podle jejich názoru hlášená historie těchto stavů skutečně odpovídá syndromu definujícímu AIDS, který splňuje toto kritérium.

8. Jakákoli aktivní rakovina nebo malignita během posledních 5 let, s výjimkou úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo anální nebo cervikální intraepiteliální neoplazie nízkého stupně (0 nebo 1).
9. Diagnóza městnavého srdečního selhání 3. nebo 4. stupně podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris nebo nekontrolované arytmie.
10. Opravený interval QT (QTc) >470 ms (jakýmkoli vzorcem).
11. Anamnéza nebo jakékoli znaky fyzikálního vyšetření svědčící pro krvácivou diatézu.

12. Užívání chronických kortikosteroidů, hydroxymočoviny nebo imunomodulačních látek (např. interleukin-2, interferon-alfa nebo gama, faktory stimulující kolonie granulocytů atd.) během 30 dnů před screeningem nebo po jakékoli období přesahující 30 dnů před plánované datum infuze.

    POZNÁMKA: Použití inhalačních nebo topických steroidů není vyloučeno.

13. Kojící nebo těhotná.
14. Trvalá potřeba užívání aspirinu, warfarinu nebo jakékoli jiné medikace, která by mohla významně ovlivnit funkci krevních destiček nebo jiné aspekty koagulace krve, kterou nelze udržet během 7denního období před každým z postupů leukaferézy (nebo postupů odběru vzorků tkáně/likvoru pro účast). subjekty) nebo které si zachovají biologickou aktivitu déle než 7 dní po přerušení.
15. Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.

16. Přítomnost při screeningu závažného a přetrvávajícího onemocnění vyžadujícího novou systémovou léčbu, u níž se očekává, že bude trvat po plánovaném datu infuze a/nebo hospitalizace do 30 dnů před plánovaným datem infuze.

    POZNÁMKA: Účastníkovi, který požadoval přijetí do nemocnice během 30 dnů před infuzí, může být povoleno pokračovat, pokud podle úsudku hlavních zkoušejících se stav vyžadující přijetí zcela vyřešil a neočekává se, že by se během účasti ve studii opakoval nebo zhoršoval. . Příklady zahrnují scénáře jako: odstraněný ledvinový kámen; lůžková hydratace při otravě jídlem; pozorování atypické bolesti na hrudi; lehké traumatické poranění; atd.

17. Plánované nebo skutečné podání vakcíny během 4 týdnů před infuzí. Poznámka: Obdržení vakcíny COVID-19 schválené podle FDA EUA by obecně nemělo diskvalifikovat potenciální účastníky. 4 týdny před a po podání cyklofosfamidu je třeba se vyvarovat očkování. Kromě toho je třeba se vyhnout očkování 2 týdny před studijní leukaferézou nebo odběrem velkého objemu krve.
18. Interkurentní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může ohrozit bezpečnost účastníka nebo narušit cíle studie.
19. Současné užívání zidovudinu do 30 dnů od plánované infuze cyklofosfamidu.
20. Aktuální aktivní chronické onemocnění jater (např. cirhóza nebo nealkoholická steatohepatitida) do 30 dnů od zařazení do studie. Poznámka: Chronickým aktivním onemocněním jater se navíc pro účely klinické studie TRAILBLAZER rozumí potvrzená diagnóza cirhózy jater nebo nealkoholické steatohepatitidy se zvýšenými jaterními transaminázami (potvrzeno) nad horní hranici normy. Přítomnost tuku (steatóza nebo NAFLD) v játrech pomocí zobrazení (při absenci indikace onemocnění, např. zvýšených transamináz) není kontraindikací pro zařazení do studie. Jedincům s diagnózou ztučnění jater, kteří mají normální transaminázy, může být povoleno zapsat se do studie. Použití léků schválených FDA k léčbě chronického ztučnění jater je kontraindikací pro zápis. Použití intervencí, vitamínů nebo doplňků neschválených FDA není kontraindikací pro registraci.
21. Anamnéza obstrukce odtoku moči, jak je dokumentována anamnézou zvětšené prostaty při fyzikálním vyšetření, užíváním léků k léčbě obstrukce odtoku (např. tamsulosin) nebo zvýšeným reziduálním objemem moči. Poznámka: Obstrukce odtoku moči je definována jako nutnost umístění drenážního katétru k uvolnění močové obstrukce. Zdokumentované zvětšení prostaty bez obstrukce moči není kontraindikací pro zařazení do studie. Použití léků schválených FDA k léčbě frekvence močení (např. tamsulosin) v nepřítomnosti prokázané obstrukce moči není kontraindikací pro zařazení.
22. Anamnéza aktivní nebo latentní tuberkulózy, bez ohledu na historii léčby.
23. Jedinci s omezenými možnostmi antiretrovirové léčby (méně než 2 nové třídy) v anamnéze kvůli dříve známým mutacím rezistence na antiretrovirová léčiva. Poznámka: Zkoušející by měli vzít v úvahu předchozí léčebnou historii HIV a známé mutace rezistence, aby se ujistili, že potenciální účastník má přijatelný alternativní léčebný režim, pokud během studie dojde k selhání léčby.
24. Neschopnost, podle názoru zkoušejícího, vyhnout se potenciální expozici Covid-19 během dvou týdnů po obdržení cyklofosfamidu. Poznámka: Účastníci mohou vycházet na veřejnost za účelem provádění nezbytných činností, ale důrazně se jim doporučuje, aby při odchodu mimo svůj domov během tohoto 14denního intervalu nosili roušku, používali vhodný sociální odstup a hygienu rukou.
25. Jakékoli další podmínky, které by podle názoru klinického zkoušejícího nebo zadavatele mohly ohrozit jakýkoli aspekt této studie.

Pouze pro účastníky programu rektosigmoidní biopsie:

1. Velká operace GI traktu do 45 dnů před plánovaným datem základní návštěvy. Menší výkony zahrnující pouze anální kanál, jako je ablace kondylomů, hemoroidektomie a anoskopie, jsou povoleny, pokud je schválí odpovědný chirurg.
2. Abnormality kolorektální sliznice nebo výrazné kolorektální příznaky, které podle názoru lékaře představují kontraindikaci biopsie (včetně, ale bez omezení na přítomnost jakéhokoli nevyřešeného poranění, infekčního nebo zánětlivého stavu lokální sliznice).

Pro účastníky programu biopsie lymfatických uzlin pouze na místech provádějících otevřené biopsie:

1. BMI vyšší než 35 při screeningu.
2. Anatomický stav, který by bránil chirurgickému přístupu do tříselné oblasti, jako je jizva, aktivní kožní stav postihující oblast nebo cizí materiál.
3. Známá přecitlivělost na lokální anestetika.
4. Kontraindikace pro použití lokálních anestetik obsahujících epinefrin.
5. Přítomnost kardiostimulátoru, implantabilního defibrilátoru nebo jiného lékařského zařízení, o kterém se předpokládá, že je náchylný k elektromagnetickému rušení elektrokauterizací.

Pro účastníky programu biopsie lymfatických uzlin na místech, kde se provádí pouze aspirace lymfatických uzlin:

1. Anatomický stav, který by bránil chirurgickému přístupu do tříselné oblasti, jako je jizva, aktivní kožní stav postihující oblast nebo cizí materiál.
2. Známá přecitlivělost na lokální anestetika.
3. Kontraindikace pro použití lokálních anestetik obsahujících epinefrin.

Pouze pro účastníky programu odběru vzorků CSF:

1. Jakýkoli stav, který by mohl bránit přístupu do subarachnoidálního prostoru nebo zakrývat anatomické orientační body pro lumbální punkci, jako je jizva, aktivní kožní stav postihující danou oblast nebo cizí materiál.
2. Známá přecitlivělost na lokální anestetika.
3. Známá prostorově zabírající léze centrálního nervového systému, pokud nebyla odstraněna ošetřujícím lékařem.