CCR5-modifiserte CD4+ T-celler for HIV-infeksjon (TRAILBLAZER)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke signert og datert av studieobjektet.
2. Menn eller kvinner, inkludert transmenn eller kvinner, ≥18 og ≤70 år.
3. For personer født mannlige som ikke har blitt kirurgisk sterilisert, vilje til å avstå fra seksuell aktivitet som kan føre til unnfangelse i 90 dager etter besøket med cyklofosfamidadministrasjon.
4. HIV-1-infeksjon, dokumentert av en FDA-godkjent ELISA, EIA eller rask antistoffdeteksjonsmetode, og bekreftet av en andre FDA-godkjent antistoffbasert test eller av en positiv FDA-godkjent HIV RNA-deteksjonsanalyse. FDA-godkjent HIV-1 RNA-deteksjonsanalyse alene utgjør bevis på HIV-1-infeksjon forutsatt at det er dokumentasjon på >199 kopier/ml HIV-1 RNA i fravær av antiretroviral terapi.
5. Tilstrekkelig venøs tilgang for leukaferese, som dokumentert av standard kliniske prosedyrer på hvert sted.

6. Følgende laboratorieverdier ved screening:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm3
   2. Hemoglobinnivå ≥11 g/dL
   3. Blodplateantall ≥150 000/mm3
   4. Serumkreatinin <1,5 mg/dL
   5. AST og ALT ≤2,5 ganger øvre normalgrense
   6. CD4+ T-celletall > 350 celler/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopier/ml utført med en ultrasensitiv HIV-1 PCR-analyse.
   8. Urin røde blodlegemer (RBC) teller innenfor normalområdet som brukes av hver institusjon.
   9. INR ≤1,5 ​​og PTT ≤2xULN
7. Villig til å følge studiepålagte evalueringer.
8. Alle deltakerne må ha mottatt antiretroviral kombinasjonsbehandling og hatt plasma HIV RNA nivåer <50 kopier/ml i minst 48 uker. Forsøkspersoner som hadde intermitterende isolerte episoder med påvisbar lavnivåviremi <500 kopier RNA/ml flankert av verdier <50 kopier/ml, vil fortsatt være kvalifisert.
9. På stabil antiretroviral medisin (ingen endringer i behandling og ingen glemt dose i >7 sammenhengende dager innen 4 uker etter screening) og villig til å fortsette med gjeldende antiretroviral terapi, med mindre en endring er medisinsk indisert, under varigheten av studien. Merk: Endringer i formulering eller en enkelt endring innen klassen, enkelt-agent er tillatt i løpet av de siste 48 ukene, men ikke innen 12 uker etter studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner og personer født kvinnelige uavhengig av kjønnsidentitet med fruktbarhet. Disse deltakerne anses å være i fertil alder dersom de er postmenarkielle, har en intakt livmor og minst én eggstokk og har hatt minst én menstruasjon de siste to årene. Deltakere som har hatt dokumentert bilateral tubal ligering eller hysterektomi anses ikke å være i fertil alder.

2. Tidligere genterapi ved bruk av en integrerende vektor. MERK: For formålene med TRAILBLAZER-protokollen er det kun terapier som a) forventes å modifisere vertsgenomet varig eller bredt, og b) leveres ved bruk av en vektor definert av FDA som å ha en tilbøyelighet for integrering eller potensial for latens/reaktivering oppfyller dette eksklusjonskriteriet. Følgende er eksempler på produkter og vektorer som IKKE oppfyller disse eksklusjonskriteriene:

   • Plasmid DNA-produkter
   • RNA produkter
   • Poxvirus-vektorerte produkter
   • Adenovirus-vektorerte produkter
   • Replikasjonsnegative adeno-assosierte virusvektorerte produkter
   • Profylaktiske eller terapeutiske HIV-vaksiner som bruker en av disse leveringsmekanismene
3. Allergi eller overfølsomhet overfor studiehjelpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).

4. Et antiretroviralt regime inkludert maraviroc eller en hvilken som helst CCR5-hemmer innen 4 uker før screening.

   Tilstedeværelse eller fravær av følgende eksklusjonskriterier vil bli vurdert ved screening, men deltakere som utvikler noen av disse kriteriene når som helst mellom screening og planlagt infusjonstid vil bli ekskludert:

5. Akutt eller kronisk hepatitt C-infeksjon, definert som et positivt plasma HCV RNA ved bruk av en hvilken som helst FDA-godkjent kvalitativ eller kvantitativ test hos en deltaker med et positivt HCV-antistoff (HCV RNA-testing er ikke nødvendig hos deltakere med negativt HCV-antistoff) ved screening. Deltakere som har fullført et kurs med antiviral behandling for hepatitt C og har et bekreftet plasma HCV RNA-nivå under deteksjonsgrensen for analysen 12 uker eller lenger etter fullført behandling vil være kvalifisert. Merk: Personer som har upåviselig HCV-RNA i fravær av behandling som fjernet infeksjon spontant, anses også som kvalifisert til å delta.
6. Akutt eller kronisk hepatitt B-infeksjon, definert som et positivt HBV-overflateantigen eller et positivt HBV-DNA ved screening.

7. Enhver tidligere AIDS-definerende tilstand i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra en historie med CD4+ T-celletall under 200 celler/mm3.

   MERK: Begrepene "AIDS-encefalopati" og "sløsingssyndrom" er ofte registrert i medisinske journaler for å indikere konstellasjoner av tegn og symptomer som kanskje ikke formelt oppfyller gjeldende diagnostiske kriterier for henholdsvis AIDS-relatert demens eller AIDS-assosiert sløsingssyndrom. Derfor vil hovedetterforskerne avgjøre om etter deres mening en rapportert historie med disse tilstandene virkelig tilsvarer et AIDS-definerende syndrom som oppfyller dette kriteriet.

8. Enhver aktiv kreft eller malignitet innen de siste 5 årene, med unntak av vellykket behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller lavgradig (0 eller 1) anal eller cervikal intraepitelial neoplasi.
9. Diagnose av New York Heart Association (NYHA) grad 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt, ukontrollert angina eller ukontrollerte arytmier.
10. Korrigert QT-intervall (QTc) >470 msek (ved hvilken som helst formel).
11. Anamnese eller trekk ved fysisk undersøkelse som indikerer en blødende diatese.

12. Bruk av kroniske kortikosteroider, hydroksyurea eller immunmodulerende midler (f.eks. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocyttkolonistimulerende faktorer, etc.) innen 30 dager før screening eller i en periode som strekker seg til innen 30 dager før den planlagte infusjonsdatoen.

    MERK: Bruk av inhalerte eller aktuelle steroider er ikke utelukkende.

13. Ammende eller gravid.
14. Fortsatt behov for bruk av aspirin, warfarin eller andre medikamenter som kan påvirke blodplatefunksjonen eller andre aspekter av blodkoagulasjonen betydelig, som ikke kan holdes i løpet av 7-dagersperioden før hver av leukafereseprosedyrene (eller vev/CSF prøvetakingsprosedyrer for deltakelse forsøkspersoner) eller som opprettholder biologisk aktivitet utover 7 dager etter seponering.
15. Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter utrederens oppfatning, ville forstyrre overholdelse av studiekrav.

16. Tilstedeværelse ved screening av en alvorlig og vedvarende sykdom som krever en ny systemisk behandling som forventes å vare utover den planlagte datoen for infusjon og/eller sykehusinnleggelse innen 30 dager før den planlagte infusjonsdatoen.

    MERK: En deltaker som har krevd sykehusinnleggelse innen 30 dager før infusjon kan få lov til å fortsette hvis, etter hovedforskernes vurdering, tilstanden som krever innleggelse har forsvunnet fullstendig og ikke forventes å gjenta seg eller forverres under studiedeltakelsen . Eksempler inkluderer scenarier som: en fjernet nyrestein; hydrering på sykehus for matforgiftning; observasjon for atypiske brystsmerter; en mindre traumatisk skade; etc.

17. Planlagt eller faktisk vaksineadministrasjon innen 4 uker før infusjon. Merk: Mottak av en COVID-19-vaksine autorisert under en FDA EUA, bør generelt ikke diskvalifisere potensielle deltakere. Vaksinasjon bør unngås i de 4 ukene før og etter administrering av cyklofosfamid. I tillegg bør vaksinasjon unngås 2 uker før studie av leukaferese eller blodprøvetaking med store volum.
18. Sammenfallende sykdommer som etter etterforskerens mening kan kompromittere sikkerheten til deltakeren eller forstyrre studiemålene.
19. Nåværende bruk av zidovudin innen 30 dager etter planlagt infusjon av cyklofosfamid.
20. Aktuell aktiv kronisk leversykdom (f.eks. skrumplever eller ikke-alkoholisk steatohepatitt) innen 30 dager etter studieregistrering. Merk: I tillegg, for den kliniske studien med TRAILBLAZER, betyr kronisk aktiv leversykdom en bekreftet diagnose av skrumplever eller ikke-alkoholisk steatohepatitt med forhøyede levertransaminaser (bekreftet) over den øvre normalgrensen. Tilstedeværelsen av fett (steatose eller NAFLD) i leveren ved bildediagnostikk (i fravær av indikasjon på sykdom, f.eks. forhøyede transaminaser) er ikke en kontraindikasjon for deltakelse i studien. Personer diagnostisert med fettleversykdom som har normale transaminaser kan få lov til å delta i studien. Bruk av FDA-godkjente medisiner for å behandle kronisk fettleversykdom er en kontraindikasjon for påmelding. Bruk av intervensjoner, vitaminer eller kosttilskudd som ikke er godkjent av FDA, er ikke en kontraindikasjon for påmelding.
21. En historie med urinutstrømningsobstruksjon som dokumentert av en historie med forstørret prostata ved fysisk undersøkelse, bruk av medisiner for å behandle utstrømningsobstruksjon (f.eks. tamsulosin) eller forhøyet urinrestervolum. Merk: Urinutstrømningsobstruksjon er definert som å kreve plassering av et dreneringskateter for å lindre en urinveisobstruksjon. Dokumentert forstørrelse av prostata i fravær av urinobstruksjon er ikke en kontraindikasjon for innmelding i forsøket. Bruk av FDA-godkjente medisiner for å behandle urinfrekvens (f.eks. tamsulosin) i fravær av påvist urinobstruksjon er ikke en kontraindikasjon for påmelding.
22. En historie med aktiv eller latent tuberkulose, uavhengig av behandlingshistorie.
23. Personer med begrensede antiretrovirale behandlingsalternativer (mindre enn 2 nye klasser) etter historie på grunn av tidligere kjente resistensmutasjoner mot antiretrovirale midler. Merk: Etterforskere bør vurdere tidligere behandlingshistorie for HIV og kjente resistensmutasjoner for å sikre at en potensiell deltaker har et akseptabelt alternativt behandlingsregime dersom de skulle utvikle behandlingssvikt under studien.
24. Manglende evne, etter etterforskerens mening, til å unngå potensiell eksponering for Covid-19 i løpet av de to ukene etter mottak av cyklofosfamid. Merk: Deltakere kan gå ut i offentligheten for å gjennomføre viktige aktiviteter, men vil bli sterkt oppfordret til å bruke maske, bruke passende sosial avstand og håndhygiene når de går utenfor hjemmet i løpet av det 14-dagersintervallet.
25. Enhver annen tilstand som, etter den kliniske etterforskerens eller sponsorens oppfatning, kan kompromittere ethvert aspekt av denne studien.

Kun for deltakere i rectosigmoid biopsiprogrammet:

1. Større GI-kanalkirurgi innen 45 dager før den planlagte datoen for baseline-besøket. Mindre prosedyrer som kun involverer analkanalen, slik som kondylomablasjoner, hemoroidektomi og anoskopi er tillatt hvis den er godkjent av den ansvarlige kirurgen.
2. Abnormiteter i kolorektale slimhinner, eller betydelige kolorektale symptomer, som etter klinikerens mening representerer en kontraindikasjon for biopsi (inkludert, men ikke begrenset til, tilstedeværelse av uløste skader, infeksiøs eller inflammatorisk tilstand i den lokale slimhinnen).

Kun for deltakere i lymfeknutebiopsiprogrammet på steder som utfører åpne biopsier:

1. BMI større enn 35 ved screening.
2. Anatomisk tilstand som vil forhindre kirurgisk tilgang til enten lyskeområdet, som arrvev, aktiv hudtilstand som påvirker området, eller fremmedlegemer.
3. Kjent overfølsomhet overfor lokalbedøvelsesmidler.
4. Kontraindikasjon for bruk av epinefrinholdige lokalbedøvelsesformuleringer.
5. Tilstedeværelse av pacemaker, implanterbar defibrillator eller annet medisinsk utstyr som antas å være mottakelig for elektromagnetisk interferens fra elektrokauterisering.

For deltakere i lymfeknutebiopsiprogrammet på steder som kun utfører lymfeknuteaspirasjoner:

1. Anatomisk tilstand som vil forhindre kirurgisk tilgang til enten lyskeområdet, som arrvev, aktiv hudtilstand som påvirker området, eller fremmedlegemer.
2. Kjent overfølsomhet overfor lokalbedøvelsesmidler.
3. Kontraindikasjon for bruk av epinefrinholdige lokalbedøvelsesformuleringer.

Kun for deltakere i CSF-prøvetakingsprogrammet:

1. Enhver tilstand som kan hindre tilgang til det subaraknoideale rommet eller skjule de anatomiske landemerkene for lumbalpunksjon, for eksempel arrvev, aktiv hudtilstand som påvirker området, eller fremmedlegemer.
2. Kjent overfølsomhet overfor lokalbedøvelsesmidler.
3. Kjent plassopptakende lesjon i sentralnervesystemet, med mindre den behandles av behandlende lege.