CCR5-модифицированные CD4+ Т-клетки для ВИЧ-инфекции (TRAILBLAZER)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, подписанное и датированное субъектом исследования.
2. Мужчины или женщины, в том числе трансгендерные мужчины или женщины, в возрасте ≥18 и ≤70 лет.
3. Для лиц, рожденных мужчинами, которые не были хирургически стерилизованы, готовность воздерживаться от сексуальной активности, которая может привести к зачатию, в течение 90 дней после визита для введения циклофосфамида.
4. Инфекция ВИЧ-1, подтвержденная любым одобренным FDA методом ELISA, EIA или быстрым методом обнаружения антител и подтвержденная вторым одобренным FDA тестом на основе антител или положительным одобренным FDA тестом на обнаружение РНК ВИЧ. Утвержденный FDA тест на обнаружение РНК ВИЧ-1 сам по себе является доказательством инфекции ВИЧ-1 при условии, что в отсутствие антиретровирусной терапии документально подтверждено >199 копий/мл РНК ВИЧ-1.
5. Адекватный венозный доступ для лейкафереза, подтвержденный стандартными клиническими процедурами в каждом месте.

6. Следующие лабораторные показатели при скрининге:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм3
   2. Уровень гемоглобина ≥11 г/дл
   3. Количество тромбоцитов ≥150 000/мм3
   4. Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл
   5. АСТ и АЛТ ≤2,5 раза выше верхней границы нормы
   6. Количество CD4+ Т-клеток > 350 клеток/мм3
   7. РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл, полученная с помощью сверхчувствительного анализа ПЦР на ВИЧ-1.
   8. Количество эритроцитов в моче (эритроцитов) находится в пределах нормы, используемой каждым учреждением.
   9. МНО ≤1,5 ​​и АЧТВ ≤2xВГН
7. Готовы выполнять предписанные исследованиями оценки.
8. Все участники должны были получать комбинированную антиретровирусную терапию и иметь уровни РНК ВИЧ в плазме <50 копий/мл в течение как минимум 48 недель. Субъекты, у которых были периодические изолированные эпизоды обнаруживаемой низкоуровневой виремии <500 копий РНК/мл, окруженные значениями <50 копий/мл, останутся подходящими.
9. На стабильном антиретровирусном лечении (без изменений в лечении и без пропусков дозы в течение > 7 дней подряд в течение 4 недель после скрининга) и готов продолжать текущую антиретровирусную терапию, если изменение не показано по медицинским показаниям, на время исследования. Примечание. Внесение изменений в рецептуру или однократное изменение одного агента в классе разрешено в течение последних 48 недель, но не в течение 12 недель после начала исследования.

Критерий исключения:

1. Женщины и лица, родившиеся женщинами, независимо от гендерной идентичности, обладающие детородным потенциалом. Эти участники считаются способными к деторождению, если они находятся в постменархальном периоде, имеют неповрежденную матку и хотя бы один яичник и имели хотя бы один менструальный период за последние два года. Участники, у которых была задокументирована двусторонняя перевязка маточных труб или гистерэктомия, не считаются детородными.

2. Предыдущая генная терапия с использованием интегрирующего вектора. ПРИМЕЧАНИЕ. Для целей протокола TRAILBLAZER только те методы лечения, которые, как ожидается, а) надолго или широко изменят геном хозяина, и б) доставляются с использованием вектора, определенного FDA как имеющего склонность к интеграции или потенциальную латентность/реактивацию. соответствуют этому критерию исключения. Ниже приведены примеры продуктов и переносчиков, которые НЕ СООТВЕТСТВУЮТ этим критериям исключения:

   • Продукты плазмидной ДНК
   • продукты РНК
   • Продукты с переносчиками поксвируса
   • Продукты с аденовирусным вектором
   • Репликационно-отрицательные продукты векторов аденоассоциированного вируса
   • Профилактические или терапевтические вакцины против ВИЧ, в которых используется один из этих механизмов доставки
3. Аллергия или гиперчувствительность к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и Декстран 40).

4. Антиретровирусная схема, включающая маравирок или любой ингибитор CCR5, в течение 4 недель до скрининга.

   Наличие или отсутствие следующих критериев исключения будет оцениваться при скрининге, но участники, у которых разовьется любой из этих критериев в любое время между скринингом и запланированным временем инфузии, будут исключены:

5. Острая или хроническая инфекция гепатита С, определяемая как положительная РНК ВГС в плазме с использованием любого одобренного FDA качественного или количественного теста у участника с положительным антителом к ​​ВГС (тестирование РНК ВГС не требуется у участников с отрицательным антителом к ​​ВГС) при скрининге. Участники, которые прошли курс противовирусного лечения гепатита С и имеют подтвержденный уровень РНК ВГС в плазме ниже предела обнаружения анализа через 12 недель или дольше после завершения терапии, будут иметь право на участие. Примечание. Лица, у которых РНК ВГС не определяется при отсутствии лечения, которое спонтанно излечило инфекцию, также считаются подходящими для участия.
6. Острая или хроническая инфекция гепатита В, определяемая как положительный поверхностный антиген ВГВ или положительный ДНК ВГВ при скрининге.

7. Любое предшествовавшее СПИД-индикаторное состояние в течение последних 5 лет, за исключением количества CD4+ Т-клеток в анамнезе ниже 200 клеток/мм3.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Термины «СПИД-энцефалопатия» и «синдром истощения» часто записываются в медицинских записях для обозначения совокупности признаков и симптомов, которые могут формально не соответствовать текущим диагностическим критериям слабоумия, связанного со СПИДом, или синдрома истощения, связанного со СПИДом, соответственно. Следовательно, главные исследователи определят, действительно ли, по их мнению, описанная история этих состояний соответствует СПИД-индикаторному синдрому, соответствующему этому критерию.

8. Любой активный рак или злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением успешно вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или низкодифференцированной (0 или 1) анальной или цервикальной интраэпителиальной неоплазии.
9. Диагноз Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) 3 или 4 степени застойной сердечной недостаточности, неконтролируемой стенокардии или неконтролируемых аритмий.
10. Скорректированный интервал QT (QTc) >470 мс (по любой формуле).
11. Анамнез или любые особенности физического осмотра, указывающие на геморрагический диатез.

12. Использование хронических кортикостероидов, гидроксимочевины или иммуномодулирующих агентов (например, интерлейкина-2, интерферона-альфа или гамма, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов и т. д.) в течение 30 дней до скрининга или в течение любого периода, превышающего 30 дней до скрининга. планируемая дата инфузии.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Использование ингаляционных или местных стероидов не является исключением.

13. Кормящая грудью или беременная.
14. Постоянная потребность в использовании аспирина, варфарина или любого другого лекарства, которое может значительно повлиять на функцию тромбоцитов или другие аспекты свертывания крови, что не может быть удержано в течение 7-дневного периода до каждой из процедур лейкафереза ​​(или процедур взятия проб тканей/СМЖ для участвующих субъекты) или которые сохраняют биологическую активность более 7 дней после прекращения приема.
15. Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать выполнению требований исследования.

16. Наличие при скрининге серьезного и стойкого заболевания, требующего нового системного лечения, которое, как ожидается, продлится после запланированной даты инфузии и/или госпитализации в течение 30 дней до запланированной даты инфузии.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Участнику, которому потребовалась госпитализация в течение 30 дней до инфузии, может быть разрешено продолжить, если, по мнению главных исследователей, состояние, требующее госпитализации, полностью разрешилось и не ожидается повторения или ухудшения во время участия в исследовании. . Примеры включают такие сценарии, как: удаление камня из почки; стационарная гидратация при пищевом отравлении; наблюдение за атипичной болью в груди; легкая травма; и т. д.

17. Запланированное или фактическое введение вакцины в течение 4 недель до инфузии. Примечание. Получение вакцины против COVID-19, разрешенной FDA EUA, как правило, не должно приводить к дисквалификации потенциальных участников. Следует избегать вакцинации в течение 4 недель до и после введения циклофосфамида. Кроме того, следует избегать вакцинации за 2 недели до исследования, лейкафереза ​​или забора большого объема крови.
18. Интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или помешать достижению целей исследования.
19. Текущее применение зидовудина в течение 30 дней после запланированной инфузии циклофосфамида.
20. Текущее активное хроническое заболевание печени (например, цирроз или неалкогольный стеатогепатит) в течение 30 дней после включения в исследование. Примечание. Кроме того, для целей клинического исследования TRAILBLAZER хроническое активное заболевание печени означает подтвержденный диагноз цирроза печени или неалкогольного стеатогепатита с повышением трансаминаз печени (подтвержденным) выше верхней границы нормы. Наличие жира (стеатоз или НАЖБП) в печени по данным визуализации (при отсутствии признаков заболевания, например, повышенного уровня трансаминаз) не является противопоказанием для включения в исследование. В исследование могут быть допущены лица с диагнозом жировая дистрофия печени, у которых нормальные трансаминазы. Использование одобренных FDA препаратов для лечения хронической жировой болезни печени является противопоказанием для включения в исследование. Использование не одобренных FDA вмешательств, витаминов или добавок не является противопоказанием для зачисления.
21. Обструкция оттока мочи в анамнезе, подтвержденная увеличением предстательной железы при физикальном обследовании, использованием лекарств для лечения обструкции оттока (например, тамсулозин) или повышенным остаточным объемом мочи. Примечание: обструкция оттока мочи определяется как необходимость установки дренажного катетера для устранения обструкции мочевыводящих путей. Документально подтвержденное увеличение предстательной железы при отсутствии обструкции мочевыводящих путей не является противопоказанием для включения в исследование. Использование одобренных FDA препаратов для уменьшения частоты мочеиспускания (например, тамсулозин) при отсутствии доказанной обструкции мочевыводящих путей не является противопоказанием для включения в исследование.
22. История активного или латентного туберкулеза, независимо от истории лечения.
23. Лица с ограниченными возможностями антиретровирусного лечения (менее 2 новых классов) в анамнезе из-за ранее известных мутаций устойчивости к антиретровирусным препаратам. Примечание. Исследователи должны учитывать предыдущее лечение ВИЧ и известные мутации резистентности, чтобы убедиться, что у потенциального участника есть приемлемая альтернативная схема лечения, если у него разовьется неэффективность лечения во время исследования.
24. Невозможность, по мнению исследователя, избежать потенциального контакта с Covid-19 в течение двух недель после приема циклофосфамида. Примечание. Участники могут выходить на улицу для проведения необходимых мероприятий, но им настоятельно рекомендуется носить маску, соблюдать надлежащее социальное дистанцирование и соблюдать гигиену рук при выходе из дома в течение этого 14-дневного интервала.
25. Любое другое состояние, которое, по мнению клинического исследователя или спонсора, может поставить под угрозу любой аспект этого исследования.

Только для участников программы ректосигмовидной биопсии:

1. Крупная операция на желудочно-кишечном тракте в течение 45 дней до запланированной даты исходного визита. Незначительные процедуры, затрагивающие только анальный канал, такие как удаление кондилом, геморроидэктомия и аноскопия, разрешены с разрешения ответственного хирурга.
2. Аномалии колоректальной слизистой оболочки или выраженные колоректальные симптомы, которые, по мнению клинициста, представляют собой противопоказание к биопсии (включая, помимо прочего, наличие любого неустраненного повреждения, инфекционного или воспалительного состояния местной слизистой оболочки).

Для участников программы биопсии лимфатических узлов в учреждениях, где проводятся только открытые биопсии:

1. ИМТ выше 35 при скрининге.
2. Анатомическое состояние, препятствующее хирургическому доступу к паховой области, например, рубцовая ткань, активное состояние кожи, поражающее эту область, или инородный материал.
3. Известная гиперчувствительность к местным анестетикам.
4. Противопоказания к применению местных анестетиков, содержащих адреналин.
5. Наличие кардиостимулятора, имплантируемого дефибриллятора или другого медицинского устройства, которое считается чувствительным к электромагнитным помехам от электрокоагуляции.

Для участников программы биопсии лимфатических узлов только в местах проведения аспирации лимфатических узлов:

1. Анатомическое состояние, препятствующее хирургическому доступу к паховой области, например, рубцовая ткань, активное состояние кожи, поражающее эту область, или инородный материал.
2. Известная гиперчувствительность к местным анестетикам.
3. Противопоказания к применению местных анестетиков, содержащих адреналин.

Только для участников программы отбора образцов спинномозговой жидкости:

1. Любое состояние, которое может помешать доступу в субарахноидальное пространство или скрыть анатомические ориентиры для люмбальной пункции, например, рубцовая ткань, активное состояние кожи, поражающее эту область, или инородный материал.
2. Известная гиперчувствительность к местным анестетикам.
3. Известное объемное поражение центральной нервной системы, если только это не разрешено лечащим врачом.