Cellule T CD4+ modificate con CCR5 per l'infezione da HIV (TRAILBLAZER)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato e datato dal soggetto dello studio.
2. Uomini o donne, inclusi uomini o donne trans, di età ≥18 e ≤70 anni.
3. Per le persone nate maschi che non sono state sterilizzate chirurgicamente, disponibilità ad astenersi dall'attività sessuale che potrebbe portare al concepimento per 90 giorni dopo la visita di somministrazione di ciclofosfamide.
4. Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi ELISA approvato dalla FDA, EIA o metodo di rilevamento rapido degli anticorpi e confermata da un secondo test basato sugli anticorpi approvato dalla FDA o da un test di rilevamento positivo dell'RNA dell'HIV approvato dalla FDA. Il solo test di rilevamento dell'HIV-1 RNA approvato dalla FDA costituisce una prova dell'infezione da HIV-1, supponendo che vi sia documentazione di >199 copie/mL di HIV-1 RNA in assenza di terapia antiretrovirale.
5. Accesso venoso adeguato per la leucaferesi, come documentato dalle procedure cliniche standard in ciascun sito.

6. I seguenti valori di laboratorio allo screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm3
   2. Livello di emoglobina ≥11 g/dL
   3. Conta piastrinica ≥150.000/mm3
   4. Creatinina sierica <1,5 mg/dL
   5. AST e ALT ≤2,5 volte il limite superiore della norma
   6. Conta delle cellule T CD4+ > 350 cellule/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 copie/mL eseguito con un test PCR HIV-1 ultrasensibile.
   8. La conta dei globuli rossi nelle urine (RBC) rientra nell'intervallo normale utilizzato da ciascuna istituzione.
   9. INR ≤1,5 ​​e PTT ≤2xULN
7. Disposto a rispettare le valutazioni richieste dallo studio.
8. Tutti i partecipanti devono aver ricevuto una terapia antiretrovirale di combinazione e avere livelli plasmatici di HIV RNA <50 copie/mL per almeno 48 settimane. I soggetti che hanno avuto episodi isolati intermittenti di viremia rilevabile di basso livello <500 copie RNA/mL affiancati da valori <50 copie/mL rimarranno idonei.
9. - Sotto trattamento stabile con farmaci antiretrovirali (nessuna modifica al trattamento e nessuna dose dimenticata per> 7 giorni consecutivi entro 4 settimane dallo screening) e disposto a continuare l'attuale terapia antiretrovirale, a meno che non sia indicato dal punto di vista medico, per la durata dello studio. Nota: le modifiche alla formulazione o una singola modifica all'interno della classe, con un singolo agente sono consentite nelle ultime 48 settimane ma non entro 12 settimane dall'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Donne e persone nate femmine indipendentemente dall'identità di genere con potenziale fertile. Questi partecipanti sono considerati in età fertile se sono postmenarchici, hanno un utero intatto e almeno un'ovaia e hanno avuto almeno un periodo mestruale negli ultimi due anni. I partecipanti che hanno avuto una legatura delle tube bilaterale documentata o un'isterectomia non sono considerati potenzialmente fertili.

2. Terapia genica precedente utilizzando un vettore di integrazione. NOTA: Ai fini del protocollo TRAILBLAZER, solo le terapie che a) dovrebbero modificare il genoma dell'ospite in modo duraturo o ampio, e b) vengono somministrate utilizzando un vettore definito dalla FDA come avente una propensione all'integrazione o il potenziale di latenza/riattivazione soddisfare questo criterio di esclusione. I seguenti sono esempi di prodotti e vettori che NON soddisfano questi criteri di esclusione:

   • Prodotti del DNA plasmidico
   • prodotti dell'RNA
   • Prodotti a vettore di Poxvirus
   • Prodotti a vettori di adenovirus
   • Prodotti vettori di virus adeno-associati negativi alla replica
   • Vaccini HIV profilattici o terapeutici che utilizzano uno di questi meccanismi di somministrazione
3. Allergia o ipersensibilità agli eccipienti del prodotto in studio (albumina sierica umana, DMSO e Dextran 40).

4. Un regime antiretrovirale che includa maraviroc o qualsiasi inibitore CCR5 entro 4 settimane prima dello screening.

   La presenza o l'assenza dei seguenti criteri di esclusione sarà valutata allo screening, ma saranno esclusi i partecipanti che sviluppano uno qualsiasi di questi criteri in qualsiasi momento tra lo screening e il tempo di infusione pianificato:

5. Infezione da epatite C acuta o cronica, definita come HCV RNA plasmatico positivo utilizzando qualsiasi test qualitativo o quantitativo approvato dalla FDA in un partecipante con un anticorpo HCV positivo (il test HCV RNA non è richiesto nei partecipanti con un anticorpo HCV negativo) allo screening. Saranno idonei i partecipanti che hanno completato un ciclo di trattamento antivirale per l'epatite C e hanno un livello plasmatico di HCV RNA confermato al di sotto del limite di rilevamento del test 12 settimane o più dopo il completamento della terapia. Nota: anche gli individui che hanno HCV RNA non rilevabile in assenza di trattamento che ha risolto spontaneamente l'infezione sono considerati idonei a partecipare.
6. Infezione da epatite B acuta o cronica, definita come antigene di superficie HBV positivo o DNA HBV positivo allo screening.

7. Qualsiasi precedente condizione che definisce l'AIDS negli ultimi 5 anni, ad eccezione di una storia di conta di cellule T CD4+ inferiore a 200 cellule/mm3.

   NOTA: I termini "encefalopatia da AIDS" e "sindrome da deperimento" sono spesso registrati nelle cartelle cliniche per indicare costellazioni di segni e sintomi che potrebbero non soddisfare formalmente gli attuali criteri diagnostici rispettivamente per la demenza correlata all'AIDS o per la sindrome da deperimento associata all'AIDS. Pertanto, i ricercatori principali determineranno se, a loro avviso, una storia riportata di queste condizioni corrisponde veramente a una sindrome che definisce l'AIDS che soddisfa questo criterio.

8. Qualsiasi tumore attivo o tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle trattato con successo o della neoplasia intraepiteliale anale o cervicale di basso grado (0 o 1).
9. Diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata o aritmie non controllate.
10. Intervallo QT corretto (QTc) >470 msec (con qualsiasi formula).
11. Anamnesi o qualsiasi caratteristica all'esame obiettivo indicativa di una diatesi emorragica.

12. Uso cronico di corticosteroidi, idrossiurea o agenti immunomodulanti (ad es. interleuchina-2, interferone-alfa o gamma, fattori stimolanti le colonie di granulociti, ecc.) nei 30 giorni precedenti lo screening o per qualsiasi periodo che si estenda entro i 30 giorni precedenti lo screening la data di infusione pianificata.

    NOTA: l'uso di steroidi per via inalatoria o topica non è esclusivo.

13. Allattamento o gravidanza.
14. Continua necessità di uso di aspirina, warfarin o qualsiasi altro farmaco che possa influenzare significativamente la funzione piastrinica o altri aspetti della coagulazione del sangue che non può essere mantenuto durante il periodo di 7 giorni prima di ciascuna delle procedure di leucaferesi (o procedure di prelievo di tessuto/CSF per i partecipanti soggetti) o che mantenga l'attività biologica oltre i 7 giorni dopo la sospensione.
15. Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.

16. Presenza allo screening di una malattia grave e persistente che richieda un nuovo trattamento sistemico che dovrebbe durare oltre la data pianificata di infusione e/o ricovero entro 30 giorni prima della data pianificata di infusione.

    NOTA: un partecipante che ha richiesto un ricovero ospedaliero entro i 30 giorni precedenti l'infusione può essere autorizzato a procedere se, a giudizio dei ricercatori principali, la condizione che richiede il ricovero si è risolta completamente e non si prevede che si ripresenti o peggiori durante la partecipazione allo studio . Gli esempi includono scenari come: un calcolo renale rimosso; idratazione ospedaliera per intossicazione alimentare; osservazione per dolore toracico atipico; una lesione traumatica minore; eccetera.

17. Somministrazione programmata o effettiva del vaccino entro 4 settimane prima dell'infusione. Nota: la ricezione di un vaccino COVID-19 autorizzato in base a un EUA della FDA, in generale, non dovrebbe squalificare i potenziali partecipanti. La vaccinazione deve essere evitata nelle 4 settimane precedenti e successive alla somministrazione di ciclofosfamide. Inoltre, la vaccinazione deve essere evitata 2 settimane prima dello studio della leucaferesi o del prelievo di sangue di grandi volumi.
18. Malattia intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o interferire con gli obiettivi dello studio.
19. Uso corrente di zidovudina entro 30 giorni dall'infusione pianificata di ciclofosfamide.
20. - Malattia epatica cronica attiva in corso (ad es. Cirrosi o steatoepatite non alcolica) entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio. Nota: inoltre, ai fini della sperimentazione clinica TRAILBLAZER, malattia epatica cronica attiva significa una diagnosi confermata di cirrosi epatica o steatoepatite non alcolica con transaminasi epatiche elevate (confermate) al di sopra del limite superiore della norma. La presenza di grasso (steatosi o NAFLD) nel fegato mediante imaging (in assenza di indicazione di malattia, ad esempio transaminasi elevate) non è una controindicazione all'arruolamento nello studio. Gli individui con diagnosi di malattia del fegato grasso che hanno transaminasi normali possono essere autorizzati a iscriversi allo studio. L'uso di farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della steatosi epatica cronica è una controindicazione all'arruolamento. L'uso di interventi, vitamine o integratori non approvati dalla FDA non è una controindicazione all'arruolamento.
21. Una storia di ostruzione del deflusso urinario documentata da una storia di ingrossamento della prostata all'esame fisico, uso di farmaci per trattare l'ostruzione del deflusso (ad esempio tamsulosina) o volume residuo urinario elevato. Nota: l'ostruzione del deflusso urinario è definita come la necessità del posizionamento di un catetere di drenaggio per alleviare un'ostruzione urinaria. L'allargamento documentato della prostata in assenza di ostruzione urinaria non è una controindicazione all'arruolamento nello studio. L'uso di farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della frequenza urinaria (ad esempio tamsulosina) in assenza di provata ostruzione urinaria non è una controindicazione all'arruolamento.
22. Una storia di tubercolosi attiva o latente, indipendentemente dalla storia del trattamento.
23. Individui con opzioni terapeutiche antiretrovirali limitate (meno di 2 nuove classi) per anamnesi a causa di precedenti mutazioni di resistenza note agli antiretrovirali. Nota: gli investigatori devono considerare la storia del trattamento precedente per l'HIV e le mutazioni di resistenza note per garantire che un potenziale partecipante abbia un regime di trattamento alternativo accettabile nel caso in cui dovesse sviluppare un fallimento del trattamento durante lo studio.
24. Incapacità, a parere dello sperimentatore, di evitare la potenziale esposizione al Covid-19 nelle due settimane successive alla somministrazione di ciclofosfamide. Nota: i partecipanti possono uscire in pubblico per svolgere attività essenziali, ma saranno fortemente incoraggiati a indossare una maschera, utilizzare un adeguato distanziamento sociale e l'igiene delle mani quando escono di casa durante l'intervallo di 14 giorni.
25. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore clinico o dello sponsor, potrebbe compromettere qualsiasi aspetto di questo studio.

Solo per i partecipanti al programma di biopsia del rettosigmoide:

1. Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale entro 45 giorni prima della data pianificata della visita di riferimento. Procedure minori che coinvolgono solo il canale anale come ablazioni di condilomi, emorroidectomia e anoscopia sono consentite se autorizzate dal chirurgo responsabile.
2. Anomalie della mucosa colorettale, o sintomi colorettali significativi, che a parere del medico rappresentano una controindicazione alla biopsia (inclusa ma non limitata alla presenza di qualsiasi lesione irrisolta, condizione infettiva o infiammatoria della mucosa locale).

Per i partecipanti al programma di biopsia dei linfonodi nei siti che eseguono solo biopsie aperte:

1. BMI superiore a 35 allo screening.
2. Condizione anatomica che impedirebbe l'accesso chirurgico a entrambe le aree inguinali, come tessuto cicatriziale, condizione della pelle attiva che interessa l'area o materiale estraneo.
3. Ipersensibilità nota agli agenti anestetici locali.
4. Controindicazione per l'uso di formulazioni anestetiche locali contenenti epinefrina.
5. Presenza di pacemaker, defibrillatore impiantabile o altro dispositivo medico ritenuto suscettibile di interferenza elettromagnetica da elettrocauterizzazione.

Per i partecipanti al programma di biopsia linfonodale nei siti che eseguono solo aspirati linfonodali:

1. Condizione anatomica che impedirebbe l'accesso chirurgico a entrambe le aree inguinali, come tessuto cicatriziale, condizione della pelle attiva che interessa l'area o materiale estraneo.
2. Ipersensibilità nota agli agenti anestetici locali.
3. Controindicazione per l'uso di formulazioni anestetiche locali contenenti epinefrina.

Solo per i partecipanti al programma di campionamento CSF:

1. Qualsiasi condizione che potrebbe impedire l'accesso allo spazio subaracnoideo o oscurare i punti di riferimento anatomici per la puntura lombare, come tessuto cicatriziale, condizione della pelle attiva che colpisce l'area o materiale estraneo.
2. Ipersensibilità nota agli agenti anestetici locali.
3. Lesione nota del sistema nervoso centrale occupante spazio, a meno che non sia stata autorizzata dal medico curante.