CCR5-módosított CD4+ T-sejtek HIV-fertőzéshez (TRAILBLAZER)

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálati alany által aláírt és keltezett írásos beleegyezés.
2. Férfiak vagy nők, beleértve a transz férfiakat vagy nőket, ≥18 és ≤70 évesek.
3. A sebészileg nem sterilizált, férfi születésű személyeknek a ciklofoszfamid beadását követő 90 napon belüli hajlandóság tartózkodni az olyan szexuális tevékenységtől, amely fogantatáshoz vezethet.
4. HIV-1 fertőzés, amelyet bármely FDA által jóváhagyott ELISA, EIA vagy gyors antitest-detektáló módszer dokumentált, és egy második, az FDA által jóváhagyott antitest-alapú teszttel vagy az FDA által jóváhagyott pozitív HIV RNS kimutatási teszttel igazolt. Az FDA által jóváhagyott HIV-1 RNS kimutatási teszt önmagában is bizonyítja a HIV-1 fertőzést, feltételezve, hogy antiretrovirális terápia hiányában >199 kópia/ml HIV-1 RNS-ről van szó.
5. Megfelelő vénás hozzáférés a leukaferézishez, a standard klinikai eljárások dokumentálásával minden helyen.

6. A következő laboratóriumi értékek a szűréskor:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm3
   2. Hemoglobinszint ≥11 g/dl
   3. Thrombocytaszám ≥150 000/mm3
   4. Szérum kreatinin <1,5 mg/dl
   5. AST és ALT ≤ 2,5-szerese a normál felső határának
   6. CD4+ T-sejtszám > 350 sejt/mm3
   7. HIV-1 RNS <50 kópia/ml ultraszenzitív HIV-1 PCR vizsgálattal.
   8. A vizelet vörösvérsejtjei (RBC) az egyes intézmények által használt normál tartományon belül vannak.
   9. INR ≤1,5 ​​és PTT ≤2xULN
7. Hajlandó betartani a tanulmány által előírt értékeléseket.
8. Minden résztvevőnek kombinált antiretrovirális terápiában kell részesülnie, és legalább 48 hétig 50 kópia/ml alatti plazma HIV RNS-szinttel kell rendelkeznie. Azok az alanyok, akiknél időszakosan izolált, kimutatható, alacsony szintű virémiás epizódokat észleltek <500 kópia/ml RNS-rel, amelyet 50 kópia/ml-nél kisebb érték szegélyezett, továbbra is jogosultak maradni.
9. Stabil antiretrovirális gyógyszeres kezelésben (nincs változás a kezelésben és nincs kihagyott adag több mint 7 napon keresztül a szűrést követő 4 héten belül), és hajlandó folytatni a jelenlegi antiretrovirális terápiát, hacsak orvosilag nem indokolt, a vizsgálat időtartama alatt. Megjegyzés: A készítmény megváltoztatása vagy egyetlen osztályon belüli, egyetlen szer változtatása megengedett az elmúlt 48 hétben, de nem a vizsgálatba való belépéstől számított 12 héten belül.

Kizárási kritériumok:

1. Nők és nőnek született személyek, függetlenül a nemi identitástól, fogamzóképes korban. Ezek a résztvevők akkor tekinthetők fogamzóképesnek, ha posztmenarchiás állapotban vannak, ép méhük és legalább egy petefészkük van, és legalább egy menstruációjuk volt az elmúlt két évben. Azok a résztvevők, akiknél dokumentált kétoldali petevezeték-lekötést vagy méheltávolítást végeztek, nem tekinthetők fogamzóképesnek.

2. Korábbi génterápia integráló vektorral. MEGJEGYZÉS: A TRAILBLAZER protokoll alkalmazásában csak azok a terápiák, amelyek a) várhatóan tartósan vagy széles körben módosítják a gazda genomját, és b) olyan vektort használnak, amelyet az FDA úgy definiált, mint amely hajlamos az integrációra vagy a latencia/reaktiválás lehetősége. megfelel ennek a kizárási feltételnek. A következő példák olyan termékekre és vektorokra mutatnak be, amelyek NEM felelnek meg ennek a kizárási kritériumnak:

   • Plazmid DNS termékek
   • RNS termékek
   • Himlővírus-fertőzött termékek
   • Adenovírus-vektoros termékek
   • Replikációnegatív adeno-asszociált vírusvektoros termékek
   • Profilaktikus vagy terápiás HIV-vakcinák, amelyek ezen bejuttatási mechanizmusok valamelyikét használják
3. Allergia vagy túlérzékenység a vizsgált termék segédanyagaira (humán szérum albumin, DMSO és Dextran 40).

4. Antiretrovirális kezelés, amely magában foglalja a maravirocot vagy bármely CCR5-gátlót a szűrést megelőző 4 héten belül.

   A következő kizárási kritériumok meglétét vagy hiányát a szűrés során értékelik, de azokat a résztvevőket, akiknél a szűrés és a tervezett infúziós idő között bármikor kialakul e kritériumok bármelyike, kizárják:

5. Akut vagy krónikus hepatitis C fertőzés, amelyet pozitív plazma HCV RNS-ként határoznak meg, bármely FDA által jóváhagyott kvalitatív vagy kvantitatív teszttel egy pozitív HCV antitesttel rendelkező résztvevőn (a HCV RNS vizsgálata nem szükséges negatív HCV antitesttel rendelkező résztvevők esetén) a szűrés során. Azok a résztvevők, akik elvégezték a hepatitis C elleni vírusellenes kezelést, és a plazma HCV RNS-szintje a terápia befejezése után 12 héttel vagy hosszabb időn belül a vizsgálat kimutatási határa alatt van. Megjegyzés: Azok a személyek, akiknek a HCV RNS-e nem mutatható ki olyan kezelés hiányában, amely spontán módon megszüntette a fertőzést, szintén jogosultnak tekinthető a részvételre.
6. Akut vagy krónikus hepatitis B fertőzés, amelyet pozitív HBV felszíni antigénként vagy pozitív HBV DNS-ként határoznak meg a szűréskor.

7. Bármely korábbi AIDS-meghatározó állapot az elmúlt 5 évben, kivéve, ha a CD4+ T-sejtszám 200 sejt/mm3 alatt volt.

   MEGJEGYZÉS: Az "AIDS encephalopathia" és a "sorvadásos szindróma" kifejezések gyakran szerepelnek az orvosi nyilvántartásokban, hogy jelezzék a jelek és tünetek összességét, amelyek esetleg formálisan nem felelnek meg az AIDS-szel összefüggő demencia vagy az AIDS-szel összefüggő sorvadásos szindróma jelenlegi diagnosztikai kritériumainak. Ezért a vezető kutatók meg fogják határozni, hogy véleményük szerint ezeknek az állapotoknak a bejelentett története valóban megfelel-e egy AIDS-meghatározó szindrómának, amely megfelel ennek a kritériumnak.

8. Bármilyen aktív rák vagy rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben, kivéve a sikeresen kezelt bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómát vagy alacsony fokú (0 vagy 1) anális vagy cervicalis intraepiteliális neopláziát.
9. A New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. fokozatú pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan angina vagy kontrollálatlan aritmiák diagnózisa.
10. Korrigált QT-intervallum (QTc) >470 msec (bármilyen képlettel).
11. A kórtörténet vagy a fizikális vizsgálat bármely jellemzője, amely vérzéses diatézist jelez.

12. Krónikus kortikoszteroidok, hidroxi-karbamid vagy immunmoduláló szerek (pl. interleukin-2, interferon-alfa vagy gamma, granulocita telep-stimuláló faktorok stb.) alkalmazása a szűrést megelőző 30 napon belül vagy a szűrést megelőző 30 napon belül. az infúzió tervezett időpontja.

    MEGJEGYZÉS: Az inhalációs vagy helyi szteroidok alkalmazása nem kizáró ok.

13. Szoptató vagy terhes.
14. Folyamatos aszpirin, warfarin vagy bármely más olyan gyógyszer alkalmazásának szükségessége, amely valószínűleg jelentősen befolyásolja a vérlemezkék működését vagy a véralvadás egyéb aspektusait, és amely nem tartható fenn az egyes leukaferézises eljárások (vagy a résztvevők szövet-/CSF-mintavételi eljárása) előtti 7 nap alatt. alanyok) vagy amely a kezelés abbahagyása után 7 napon túl is fenntartja biológiai aktivitását.
15. Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.

16. Jelenlét egy olyan súlyos és tartós betegség szűrésén, amely új szisztémás kezelést igényel, amely várhatóan az infúzió tervezett időpontja után és/vagy az infúzió tervezett időpontját megelőző 30 napon belüli kórházi kezelés után tart.

    MEGJEGYZÉS: Az a résztvevő, akit az infúziót megelőző 30 napon belül kórházi felvételre szorult, engedélyezhető a folytatás, ha a vizsgálatvezetők megítélése szerint a felvételt igénylő állapot teljesen megoldódott, és a vizsgálatban való részvétel során várhatóan nem ismétlődik vagy romlik. . A példák közé tartoznak az olyan forgatókönyvek, mint: eltávolított vesekő; fekvőbeteg hidratálás ételmérgezés esetén; atipikus mellkasi fájdalom megfigyelése; kisebb traumás sérülés; stb.

17. A vakcina tervezett vagy tényleges beadása az infúziót megelőző 4 héten belül. Megjegyzés: Az FDA EUA értelmében engedélyezett COVID-19 vakcina átvétele általában nem zárja ki a potenciális résztvevőket. A ciklofoszfamid beadása előtti és utáni 4 hétben kerülni kell a vakcinázást. Ezenkívül a vizsgálati leukaferézis vagy nagy mennyiségű vérvétel előtt 2 héttel kerülni kell a vakcinázást.
18. Interkurrens betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a résztvevő biztonságát vagy megzavarhatja a vizsgálat céljait.
19. A zidovudin jelenlegi alkalmazása a tervezett ciklofoszfamid infúziót követő 30 napon belül.
20. Jelenlegi aktív krónikus májbetegség (pl. cirrhosis vagy nem alkoholos steatohepatitis) a vizsgálatba való beiratkozást követő 30 napon belül. Megjegyzés: Ezenkívül a TRAILBLAZER klinikai vizsgálatban a krónikus aktív májbetegség a májcirrhosis vagy nem alkoholos steatohepatitis megerősített diagnózisát jelenti, a máj transzaminázszintjének emelkedése (megerősítve) a normálérték felső határa fölé. A zsír (steatosis vagy NAFLD) jelenléte a májban képalkotó vizsgálattal (betegségre utaló jelek, például emelkedett transzaminázok hiányában) nem ellenjavallat a vizsgálatba való beiratkozásnak. Azok a személyek, akiknél zsírmájbetegségben diagnosztizáltak, és normális transzaminázokkal rendelkeznek, beiratkozhatnak a vizsgálatba. Az FDA által jóváhagyott gyógyszerek alkalmazása a krónikus zsírmájbetegség kezelésére ellenjavallat a beiratkozáshoz. Az FDA által nem jóváhagyott beavatkozások, vitaminok vagy kiegészítők használata nem ellenjavallat a beiratkozáshoz.
21. A kórelőzményben előforduló vizeletkiáramlási akadály, amelyet a fizikális vizsgálat során dokumentált prosztata-megnagyobbodás, a kiáramlási akadály kezelésére szolgáló gyógyszerek (pl. tamszulozin) alkalmazása vagy a megnövekedett vizeletmennyiség. Megjegyzés: a vizeletkiáramlási akadályt úgy definiálják, mint amikor a vizelet elzáró katéter elhelyezésére van szükség. A prosztata dokumentált megnagyobbodása húgyúti elzáródás hiányában nem ellenjavallat a vizsgálatba való beiratkozásnak. Az FDA által jóváhagyott gyógyszerek (pl. tamszulozin) alkalmazása a gyakori vizeletürítés kezelésére bizonyított húgyúti elzáródás hiányában nem ellenjavallat a felvételnek.
22. Aktív vagy látens tuberkulózis a kórelőzményében, függetlenül a kezelési előzményektől.
23. Korlátozott antiretrovirális kezelési lehetőségekkel rendelkező egyének (kevesebb, mint 2 új osztály) a kórtörténet alapján, az antiretrovirális szerekkel szembeni korábbi ismert rezisztencia mutációk miatt. Megjegyzés: A vizsgálóknak figyelembe kell venniük a HIV-kezelés korábbi kezelését és az ismert rezisztenciamutációkat annak biztosítására, hogy a potenciális résztvevő elfogadható alternatív kezelési rendet kapjon, ha a vizsgálat során a kezelés sikertelenné válik.
24. A vizsgáló véleménye szerint képtelenség elkerülni a lehetséges Covid-19 expozíciót a ciklofoszfamid beadását követő két héten belül. Megjegyzés: A résztvevők kiléphetnek a nyilvánosság elé, hogy alapvető tevékenységeket végezzenek, de erősen bátorítjuk őket, hogy viseljenek maszkot, alkalmazzák a megfelelő szociális távolságtartást és a kézhigiéniát, amikor otthonukon kívülre mennek a 14 napos időszakban.
25. Bármilyen egyéb körülmény, amely a klinikai vizsgáló vagy a megbízó véleménye szerint veszélyeztetheti a vizsgálat bármely vonatkozását.

Csak a rectosigmoid biopsziás programban résztvevők számára:

1. Nagy gasztrointesztinális műtét az alaplátogatás tervezett időpontja előtt 45 napon belül. Kisebb, csak az anális csatornát érintő beavatkozások, például condyloma abláció, hemorrhoidectomia és anoszkópia megengedettek, ha a felelős sebész engedélyezte.
2. A kolorektális nyálkahártya rendellenességei, vagy jelentős colorectalis tünetek, amelyek a klinikus véleménye szerint a biopszia ellenjavallatát jelentik (beleértve, de nem kizárólagosan a helyi nyálkahártya megoldatlan sérülését, fertőző vagy gyulladásos állapotát).

A nyirokcsomó-biopsziás programban részt vevők számára, ahol csak nyílt biopsziát végeznek:

1. 35-nél nagyobb BMI a szűréskor.
2. Anatómiai állapot, amely megakadályozza a műtéti hozzáférést a lágyéki területhez, például hegszövethez, a területet érintő aktív bőrbetegséghez vagy idegen anyaghoz.
3. Ismert túlérzékenység a helyi érzéstelenítő szerekkel szemben.
4. Ellenjavallat adrenalin tartalmú helyi érzéstelenítő készítmények alkalmazására.
5. Pacemaker, beültethető defibrillátor vagy más orvosi eszköz jelenléte, amelyről úgy gondolják, hogy érzékeny az elektrokauter által okozott elektromágneses interferenciára.

A nyirokcsomó-biopsziás programban csak a nyirokcsomó-leszívást végző helyeken résztvevők számára:

1. Anatómiai állapot, amely megakadályozza a műtéti hozzáférést a lágyéki területhez, például hegszövethez, a területet érintő aktív bőrbetegséghez vagy idegen anyaghoz.
2. Ismert túlérzékenység a helyi érzéstelenítő szerekkel szemben.
3. Ellenjavallat adrenalin tartalmú helyi érzéstelenítő készítmények alkalmazására.

Csak a CSF mintavételi programban résztvevők számára:

1. Minden olyan állapot, amely megakadályozhatja a szubarachnoidális térhez való hozzáférést, vagy elfedheti az ágyéki punkció anatómiai tereptárgyait, például hegszövet, a területet érintő aktív bőrbetegség vagy idegen anyag.
2. Ismert túlérzékenység a helyi érzéstelenítő szerekkel szemben.
3. Ismert teret foglaló központi idegrendszeri elváltozás, kivéve, ha a kezelőorvos tisztázza.