CCR5-modificerede CD4+ T-celler til HIV-infektion (TRAILBLAZER)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke underskrevet og dateret af forsøgspersonen.
2. Mænd eller kvinder, herunder transmænd eller kvinder, ≥18 og ≤70 år.
3. For personer født mandlige, som ikke er blevet kirurgisk steriliseret, villighed til at afholde sig fra seksuel aktivitet, der kan resultere i undfangelse i 90 dage efter besøget til administration af cyclophosphamid.
4. HIV-1-infektion, dokumenteret af enhver FDA-godkendt ELISA, EIA eller hurtig antistofdetektionsmetode og bekræftet af en anden FDA-godkendt antistofbaseret test eller ved en positiv FDA-godkendt HIV RNA-detektionsanalyse. FDA-godkendt HIV-1 RNA-detektionsassay udgør alene bevis for HIV-1-infektion, forudsat at der er dokumentation for >199 kopier/mL HIV-1 RNA i fravær af antiretroviral behandling.
5. Tilstrækkelig venøs adgang til leukaferese, som dokumenteret ved standard kliniske procedurer på hvert sted.

6. Følgende laboratorieværdier ved screening:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm3
   2. Hæmoglobinniveau ≥11 g/dL
   3. Blodpladeantal ≥150.000/mm3
   4. Serumkreatinin <1,5 mg/dL
   5. AST og ALT ≤2,5 gange den øvre normalgrænse
   6. CD4+ T-celletal > 350 celler/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopier/ml udført med en ultrasensitiv HIV-1 PCR-analyse.
   8. Urin røde blodlegemer (RBC) tæller inden for det normale område, der bruges af hver institution.
   9. INR ≤1,5 ​​og PTT ≤2xULN
7. Er villig til at efterkomme undersøgelsespligtige evalueringer.
8. Alle deltagere skal have modtaget antiretroviral kombinationsbehandling og haft plasma HIV RNA niveauer <50 kopier/ml i mindst 48 uger. Forsøgspersoner, der havde intermitterende isolerede episoder af påviselig lav-niveau viræmi <500 kopier RNA/ml flankeret af værdier <50 kopier/ml, vil forblive kvalificerede.
9. På stabil antiretroviral medicin (ingen ændringer i behandlingen og ingen glemt dosis i >7 sammenhængende dage inden for 4 uger efter screening) og villig til at fortsætte på nuværende antiretroviral behandling, medmindre en ændring er medicinsk indiceret, i hele undersøgelsens varighed. Bemærk: Ændringer i formulering eller en enkelt ændring inden for klassen, single-agent er tilladt inden for de sidste 48 uger, men ikke inden for 12 uger efter studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder og personer født kvindelige uanset kønsidentitet med frugtbarhed. Disse deltagere anses for at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenarkielle, har en intakt livmoder og mindst én æggestok og har haft mindst én menstruation inden for de seneste to år. Deltagere, der har haft en dokumenteret bilateral tubal ligering eller en hysterektomi, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.

2. Tidligere genterapi ved hjælp af en integrerende vektor. BEMÆRK: I forbindelse med TRAILBLAZER-protokollen er det kun terapier, der a) forventes at modificere værtsgenomet varigt eller bredt, og b) leveres ved hjælp af en vektor defineret af FDA som havende tilbøjelighed til integration eller potentiale for latens/reaktivering opfylder dette udelukkelseskriterium. Følgende er eksempler på produkter og vektorer, der IKKE opfylder disse eksklusionskriterier:

   • Plasmid DNA-produkter
   • RNA produkter
   • Poxvirus-vektorerede produkter
   • Adenovirus-vektorerede produkter
   • Replikationsnegative adeno-associerede virus-vektorerede produkter
   • Profylaktiske eller terapeutiske HIV-vacciner, der anvender en af ​​disse leveringsmekanismer
3. Allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesproduktets hjælpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).

4. Et antiretroviralt regime inklusive maraviroc eller en hvilken som helst CCR5-hæmmer inden for 4 uger før screening.

   Tilstedeværelse eller fravær af følgende eksklusionskriterier vil blive vurderet ved screening, men deltagere, der udvikler et af disse kriterier på et hvilket som helst tidspunkt mellem screening og den planlagte infusionstid, vil blive udelukket:

5. Akut eller kronisk hepatitis C-infektion, defineret som et positivt plasma-HCV-RNA ved anvendelse af en hvilken som helst FDA-godkendt kvalitativ eller kvantitativ test hos en deltager med et positivt HCV-antistof (HCV-RNA-test er ikke påkrævet hos deltagere med et negativt HCV-antistof) ved screening. Deltagere, der har gennemført et antiviral behandlingsforløb for hepatitis C og har et bekræftet plasma HCV RNA niveau under analysens detektionsgrænse 12 uger eller længere efter afslutning af behandlingen, vil være berettigede. Bemærk: Personer, der har upåviselig HCV-RNA i fravær af behandling, der fjernede infektionen spontant, anses også for at være berettiget til at deltage.
6. Akut eller kronisk hepatitis B-infektion, defineret som et positivt HBV-overfladeantigen eller et positivt HBV-DNA ved screening.

7. Enhver tidligere AIDS-definerende tilstand inden for de seneste 5 år, undtagen en historie med CD4+ T-celletal under 200 celler/mm3.

   BEMÆRK: Udtrykkene "AIDS-encefalopati" og "svindsyndrom" er ofte optaget i lægejournaler for at angive konstellationer af tegn og symptomer, som muligvis ikke formelt opfylder de nuværende diagnostiske kriterier for henholdsvis AIDS-relateret demens eller AIDS-associeret spildsyndrom. Derfor vil hovedforskerne afgøre, om en rapporteret historie om disse tilstande efter deres mening virkelig svarer til et AIDS-definerende syndrom, der opfylder dette kriterium.

8. Enhver aktiv cancer eller malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af vellykket behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller lavgradig (0 eller 1) anal eller cervikal intraepitelial neoplasi.
9. Diagnose af New York Heart Association (NYHA) grad 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret angina eller ukontrollerede arytmier.
10. Korrigeret QT-interval (QTc) >470 msek (ved enhver formel).
11. Anamnese eller træk ved fysisk undersøgelse, der tyder på en blødende diatese.

12. Brug af kroniske kortikosteroider, hydroxyurinstof eller immunmodulerende midler (f.eks. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocytkolonistimulerende faktorer osv.) inden for 30 dage før screening eller i en hvilken som helst periode, der strækker sig til inden for 30 dage før den planlagte infusionsdato.

    BEMÆRK: Brug af inhalerede eller topiske steroider er ikke udelukkende.

13. Ammende eller gravid.
14. Fortsat behov for brug af aspirin, warfarin eller enhver anden medicin, der kan forventes at påvirke blodpladefunktionen eller andre aspekter af blodkoagulation væsentligt, som ikke kan holdes i løbet af 7-dagesperioden forud for hver af leukafereseprocedurerne (eller vævs-/CSF-prøveudtagningsprocedurer for at deltage forsøgspersoner) eller som opretholder biologisk aktivitet ud over 7 dage efter seponering.
15. Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter investigatorens opfattelse ville forstyrre overholdelse af studiekrav.

16. Tilstedeværelse ved screening af en alvorlig og vedvarende sygdom, der kræver en ny systemisk behandling, der forventes at vare ud over den planlagte infusions- og/eller indlæggelsesdato inden for 30 dage før den planlagte infusionsdato.

    BEMÆRK: En deltager, der har krævet en hospitalsindlæggelse inden for de 30 dage forud for infusion, kan få lov til at fortsætte, hvis den tilstand, der kræver indlæggelse, efter hovedforskernes vurdering er løst fuldstændigt og ikke forventes at gentage sig eller forværres under studiedeltagelsen . Eksempler omfatter scenarier som: en fjernet nyresten; indlagt hydrering for madforgiftning; observation for atypiske brystsmerter; en mindre traumatisk skade; etc.

17. Planlagt eller faktisk vaccineadministration inden for 4 uger før infusion. Bemærk: Modtagelse af en COVID-19-vaccine godkendt under en FDA EUA bør generelt ikke diskvalificere potentielle deltagere. Vaccination bør undgås i de 4 uger før og efter administration af cyclophosphamid. Derudover bør vaccination undgås 2 uger før undersøgelse af leukaferese eller blodudtagning i store mængder.
18. Sammenfaldende sygdom, som efter investigators mening kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens mål.
19. Nuværende brug af zidovudin inden for 30 dage efter planlagt infusion af cyclophosphamid.
20. Aktuel aktiv kronisk leversygdom (f.eks. skrumpelever eller ikke-alkoholisk steatohepatitis) inden for 30 dage efter tilmelding til undersøgelsen. Bemærk: Derudover betyder kronisk aktiv leversygdom med henblik på det kliniske forsøg med TRAILBLAZER en bekræftet diagnose af skrumpelever eller ikke-alkoholisk steatohepatitis med forhøjede levertransaminaser (bekræftet) over den øvre normalgrænse. Tilstedeværelsen af ​​fedt (steatose eller NAFLD) i leveren ved billeddannelse (i fravær af indikation af sygdom, f.eks. forhøjede transaminaser) er ikke en kontraindikation for optagelse i forsøget. Personer diagnosticeret med fedtleversygdom, som har normale transaminaser, kan få tilladelse til at deltage i undersøgelsen. Brugen af ​​FDA godkendte lægemidler til behandling af kronisk fedtleversygdom er en kontraindikation for tilmelding. Brugen af ​​ikke-FDA godkendte interventioner, vitaminer eller kosttilskud er ikke en kontraindikation for tilmelding.
21. En historie med obstruktion af urinudstrømning som dokumenteret ved en historie med forstørret prostata ved fysisk undersøgelse, brug af medicin til at behandle udstrømningsobstruktion (f.eks. tamsulosin) eller forhøjet urinrestvolumen. Bemærk: obstruktion af urinudstrømning er defineret som at kræve anbringelse af et drænkateter for at lindre en urinobstruktion. Dokumenteret forstørrelse af prostata i fravær af urinobstruktion er ikke en kontraindikation for optagelse i forsøget. Brugen af ​​FDA godkendte lægemidler til behandling af urinfrekvens (f.eks. tamsulosin) i fravær af påvist urinobstruktion er ikke en kontraindikation for tilmelding.
22. En historie med aktiv eller latent tuberkulose, uanset behandlingshistorie.
23. Personer med begrænsede antiretrovirale behandlingsmuligheder (mindre end 2 nye klasser) efter historie på grund af tidligere kendte resistensmutationer over for antiretrovirale midler. Bemærk: Efterforskere bør overveje tidligere behandlingshistorie for HIV og kendte resistensmutationer for at sikre, at en potentiel deltager har et acceptabelt alternativt behandlingsregime, hvis de udvikler behandlingssvigt under undersøgelsen.
24. Manglende evne, efter investigators mening, til at undgå potentiel eksponering for Covid-19 i de to uger efter modtagelsen af ​​cyclophosphamid. Bemærk: Deltagerne kan gå ud i offentligheden for at udføre væsentlige aktiviteter, men vil kraftigt blive opfordret til at bære en maske, bruge passende social afstand og håndhygiejne, når de går uden for deres hjem i løbet af det 14-dages interval.
25. Enhver anden tilstand, der efter den kliniske investigator eller sponsor kan kompromittere ethvert aspekt af dette forsøg.

Kun for deltagere i rectosigmoid biopsiprogrammet:

1. Større mave-tarm-kanaloperationer inden for 45 dage før den planlagte dato for baseline-besøget. Mindre procedurer, der kun involverer analkanalen, såsom kondylomablationer, hæmorrhoidektomi og anoskopi er tilladt, hvis de godkendes af den ansvarlige kirurg.
2. Abnormiteter i den kolorektale slimhinde eller signifikante kolorektale symptomer, som efter klinikerens mening repræsenterer en kontraindikation for biopsi (herunder, men ikke begrænset til, tilstedeværelse af enhver uafklaret skade, infektiøs eller inflammatorisk tilstand i den lokale slimhinde).

For deltagere i lymfeknudebiopsiprogrammet på steder, der kun laver åbne biopsier:

1. BMI større end 35 ved screening.
2. Anatomisk tilstand, der ville forhindre kirurgisk adgang til enten lyskeområdet, såsom arvæv, aktiv hudtilstand, der påvirker området, eller fremmed materiale.
3. Kendt overfølsomhed over for lokalbedøvelsesmidler.
4. Kontraindikation for brug af adrenalinholdige lokalbedøvende formuleringer.
5. Tilstedeværelse af pacemaker, implanterbar defibrillator eller andet medicinsk udstyr, der menes at være modtageligt for elektromagnetisk interferens fra elektrokauterisering.

For deltagere i lymfeknudebiopsiprogrammet på steder, der kun udfører lymfeknudespirater:

1. Anatomisk tilstand, der ville forhindre kirurgisk adgang til enten lyskeområdet, såsom arvæv, aktiv hudtilstand, der påvirker området, eller fremmed materiale.
2. Kendt overfølsomhed over for lokalbedøvelsesmidler.
3. Kontraindikation for brug af adrenalinholdige lokalbedøvende formuleringer.

Kun for deltagere i CSF-prøveudtagningsprogrammet:

1. Enhver tilstand, der kan forhindre adgang til det subarachnoidale rum eller skjule de anatomiske vartegn for lumbalpunktur, såsom arvæv, aktiv hudtilstand, der påvirker området, eller fremmed materiale.
2. Kendt overfølsomhed over for lokalbedøvelsesmidler.
3. Kendt pladsoptagende læsion i centralnervesystemet, medmindre den behandles af den behandlende læge.