CCR5-gemodificeerde CD4+ T-cellen voor hiv-infectie (TRAILBLAZER)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming, ondertekend en gedateerd door de proefpersoon.
2. Mannen of vrouwen, inclusief transmannen of -vrouwen, ≥18 en ≤70 jaar.
3. Voor personen die als man zijn geboren en niet chirurgisch zijn gesteriliseerd, bereidheid om zich gedurende 90 dagen na het toedieningsbezoek van cyclofosfamide te onthouden van seksuele activiteit die zou kunnen leiden tot conceptie.
4. HIV-1-infectie, gedocumenteerd door een door de FDA goedgekeurde ELISA-, EIA- of snelle antilichaamdetectiemethode, en bevestigd door een tweede door de FDA goedgekeurde op antilichamen gebaseerde test of door een positieve door de FDA goedgekeurde HIV-RNA-detectietest. Alleen de door de FDA goedgekeurde HIV-1 RNA-detectietest vormt bewijs van HIV-1-infectie, ervan uitgaande dat er documentatie is van >199 kopieën/ml van HIV-1 RNA in afwezigheid van antiretrovirale therapie.
5. Adequate veneuze toegang voor leukaferese, zoals gedocumenteerd door standaard klinische procedures op elke locatie.

6. De volgende laboratoriumwaarden bij screening:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm3
   2. Hemoglobinegehalte ≥11 g/dl
   3. Aantal bloedplaatjes ≥150.000/mm3
   4. Serumcreatinine <1,5 mg/dl
   5. ASAT en ALAT ≤2,5 keer de bovengrens van normaal
   6. Aantal CD4+ T-cellen > 350 cellen/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopieën/ml uitgevoerd met een ultrasensitieve HIV-1 PCR-assay.
   8. Urine rode bloedcellen (RBC) telt binnen het normale bereik dat door elke instelling wordt gebruikt.
   9. INR ≤1,5 ​​en PTT ≤2xULN
7. Bereid om te voldoen aan door de studie opgelegde evaluaties.
8. Alle deelnemers moeten antiretrovirale combinatietherapie hebben gekregen en gedurende ten minste 48 weken hiv-RNA-plasmaspiegels van < 50 kopieën/ml hebben gehad. Proefpersonen die intermitterende geïsoleerde episodes van detecteerbare lage viremie <500 kopieën RNA/ml geflankeerd door waarden <50 kopieën/ml hadden, blijven in aanmerking komen.
9. Op stabiele antiretrovirale medicatie (geen wijzigingen in de behandeling en geen gemiste dosis gedurende >7 opeenvolgende dagen binnen 4 weken na screening) en bereid zijn om de huidige antiretrovirale therapie voort te zetten, tenzij een wijziging medisch geïndiceerd is, voor de duur van het onderzoek. Opmerking: Wijzigingen in de formulering of een enkele verandering binnen de klas, enkelvoudig middel zijn toegestaan ​​in de laatste 48 weken, maar niet binnen 12 weken na aanvang van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen en personen die als vrouw zijn geboren, ongeacht hun genderidentiteit, die kinderen kunnen krijgen. Deze deelnemers worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd als ze postmenarchaal zijn, een intacte baarmoeder en ten minste één eierstok hebben en ten minste één menstruatie hebben gehad in de afgelopen twee jaar. Deelnemers die een gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders of een hysterectomie hebben ondergaan, worden niet geacht zwanger te kunnen worden.

2. Eerdere gentherapie met behulp van een integrerende vector. OPMERKING: Voor de doeleinden van het TRAILBLAZER-protocol worden alleen therapieën die a) naar verwachting het genoom van de gastheer duurzaam of breed zullen wijzigen, en b) worden toegediend met behulp van een vector die door de FDA is gedefinieerd als een vector die vatbaar is voor integratie of potentieel voor latentie/reactivering voldoen aan dit uitsluitingscriterium. Hieronder volgen voorbeelden van producten en vectoren die NIET voldoen aan deze uitsluitingscriteria:

   • Plasmide-DNA-producten
   • RNA-producten
   • Poxvirus-gevectoriseerde producten
   • Adenovirus-gevectoriseerde producten
   • Replicatie-negatieve adeno-geassocieerde virus-vectorproducten
   • Profylactische of therapeutische hiv-vaccins die een van deze toedieningsmechanismen gebruiken
3. Allergie of overgevoeligheid voor de hulpstoffen van het studieproduct (humaan serumalbumine, DMSO en Dextran 40).

4. Een antiretroviraal regime inclusief maraviroc of een CCR5-remmer binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.

   Aanwezigheid of afwezigheid van de volgende uitsluitingscriteria zal worden beoordeeld bij de screening, maar deelnemers die op enig moment tussen de screening en de geplande infusietijd een van deze criteria ontwikkelen, worden uitgesloten:

5. Acute of chronische hepatitis C-infectie, gedefinieerd als een positief plasma-HCV-RNA met behulp van een door de FDA goedgekeurde kwalitatieve of kwantitatieve test bij een deelnemer met een positief HCV-antilichaam (HCV-RNA-testen is niet vereist bij deelnemers met een negatief HCV-antilichaam) bij screening. Deelnemers die een antivirale behandeling voor hepatitis C hebben voltooid en 12 weken of langer na voltooiing van de therapie een bevestigde plasma-HCV-RNA-spiegel hebben die onder de detectielimiet van de assay ligt, komen in aanmerking. Opmerking: personen die niet-detecteerbaar HCV-RNA hebben bij afwezigheid van een behandeling die de infectie spontaan oploste, komen ook in aanmerking voor deelname.
6. Acute of chronische hepatitis B-infectie, gedefinieerd als een positief HBV-oppervlakteantigeen of een positief HBV-DNA bij screening.

7. Elke eerdere AIDS-definiërende aandoening in de afgelopen 5 jaar, behalve een voorgeschiedenis van CD4+ T-cellen van minder dan 200 cellen/mm3.

   OPMERKING: De termen "AIDS-encefalopathie" en "wasting-syndroom" worden vaak opgenomen in medische dossiers om constellaties van tekenen en symptomen aan te geven die mogelijk niet formeel voldoen aan de huidige diagnostische criteria voor respectievelijk AIDS-gerelateerde dementie of AIDS-geassocieerd wasting-syndroom. Daarom zullen de hoofdonderzoekers bepalen of naar hun mening een gerapporteerde voorgeschiedenis van deze aandoeningen werkelijk overeenkomt met een AIDS-definiërend syndroom dat aan dit criterium voldoet.

8. Elke actieve kanker of maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van met succes behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of laaggradige (0 of 1) anale of cervicale intra-epitheliale neoplasie.
9. Diagnose van New York Heart Association (NYHA) graad 3 of 4 congestief hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris of ongecontroleerde aritmieën.
10. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) >470 msec (volgens welke formule dan ook).
11. Geschiedenis of andere kenmerken bij lichamelijk onderzoek die wijzen op een bloedingsdiathese.

12. Gebruik van chronische corticosteroïden, hydroxyurea of ​​immuunmodulerende middelen (bijv. interleukine-2, interferon-alfa of gamma, granulocyt-koloniestimulerende factoren, enz.) binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of gedurende elke periode die zich uitstrekt tot binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening de geplande infusiedatum.

    OPMERKING: Het gebruik van geïnhaleerde of lokale steroïden is geen uitsluiting.

13. Borstvoeding of zwanger.
14. Aanhoudende behoefte aan het gebruik van aspirine, warfarine of andere medicatie die de functie van de bloedplaatjes of andere aspecten van de bloedstolling aanzienlijk kan beïnvloeden en die niet kan worden aangehouden gedurende de periode van 7 dagen voorafgaand aan elk van de leukafereseprocedures (of weefsel-/CSF-afnameprocedures voor deelnemende proefpersonen) of die de biologische activiteit langer dan 7 dagen na stopzetting handhaaft.
15. Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker, het naleven van de studievereisten zou verstoren.

16. Aanwezigheid bij screening van een ernstige en aanhoudende ziekte die een nieuwe systemische behandeling vereist die naar verwachting langer zal duren dan de geplande datum van infusie en/of ziekenhuisopname binnen 30 dagen voorafgaand aan de geplande datum van infusie.

    OPMERKING: Een deelnemer die in de 30 dagen voorafgaand aan de infusie een ziekenhuisopname nodig heeft gehad, kan toestemming krijgen om door te gaan als, naar het oordeel van de hoofdonderzoekers, de aandoening die opname vereist volledig is verdwenen en naar verwachting niet zal terugkeren of verslechteren tijdens deelname aan de studie. . Voorbeelden zijn scenario's zoals: een verwijderde niersteen; intramurale hydratatie voor voedselvergiftiging; observatie voor atypische pijn op de borst; een lichte traumatische verwonding; enz.

17. Geplande of daadwerkelijke toediening van het vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de infusie. Opmerking: ontvangst van een COVID-19-vaccin dat is goedgekeurd onder een FDA EUA, zou potentiële deelnemers in het algemeen niet moeten diskwalificeren. Vaccinatie dient te worden vermeden in de 4 weken voorafgaand aan en na de toediening van cyclofosfamide. Bovendien moet vaccinatie 2 weken voorafgaand aan studieleukaferese of bloedafname van een groot volume worden vermeden.
18. Bijkomende ziekte die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen of de onderzoeksdoelstellingen kan verstoren.
19. Huidig ​​gebruik van zidovudine binnen 30 dagen na geplande infusie van cyclofosfamide.
20. Huidige actieve chronische leverziekte (bijv. cirrose of niet-alcoholische steatohepatitis) binnen 30 dagen na inschrijving voor het onderzoek. Opmerking: Bovendien betekent chronische actieve leverziekte in het kader van de TRAILBLAZER klinische studie een bevestigde diagnose van levercirrose of niet-alcoholische steatohepatitis met verhoogde levertransaminasen (bevestigd) boven de bovengrens van normaal. De aanwezigheid van vet (steatose of NAFLD) in de lever door middel van beeldvorming (bij afwezigheid van een indicatie van ziekte, bijv. verhoogde transaminasen) is geen contra-indicatie voor deelname aan het onderzoek. Personen met de diagnose leververvetting die normale transaminasen hebben, kunnen worden toegelaten tot het onderzoek. Het gebruik van door de FDA goedgekeurde medicijnen om chronische leververvetting te behandelen, is een contra-indicatie voor inschrijving. Het gebruik van niet door de FDA goedgekeurde interventies, vitamines of supplementen is geen contra-indicatie voor inschrijving.
21. Een voorgeschiedenis van obstructie van de uitstroom van de urine zoals gedocumenteerd door een voorgeschiedenis van vergrote prostaat bij lichamelijk onderzoek, gebruik van medicijnen om obstructie van de uitstroom te behandelen (bijv. Tamsulosine), of een verhoogd urineresiduvolume. Opmerking: urinaire uitstroomobstructie wordt gedefinieerd als het plaatsen van een drainagekatheter om een ​​urinewegobstructie te verlichten. Gedocumenteerde vergroting van de prostaat zonder urinewegobstructie is geen contra-indicatie voor deelname aan het onderzoek. Het gebruik van door de FDA goedgekeurde medicijnen om urinefrequentie te behandelen (bijv. Tamsulosine) bij afwezigheid van bewezen urinewegobstructie is geen contra-indicatie voor inschrijving.
22. Een voorgeschiedenis van actieve of latente tuberculose, ongeacht de behandelingsgeschiedenis.
23. Personen met beperkte antiretrovirale behandelingsopties (minder dan 2 nieuwe klassen) door de geschiedenis vanwege eerder bekende resistentiemutaties tegen antiretrovirale middelen. Opmerking: Onderzoekers moeten eerdere behandelingsgeschiedenis voor HIV en bekende resistentiemutaties in overweging nemen om ervoor te zorgen dat een potentiële deelnemer een acceptabel alternatief behandelingsregime heeft, mocht de behandeling tijdens de studie falen.
24. Onvermogen, naar de mening van de onderzoeker, om mogelijke blootstelling aan Covid-19 te vermijden in de twee weken na ontvangst van cyclofosfamide. Opmerking: deelnemers mogen naar het openbaar gaan om essentiële activiteiten uit te voeren, maar we worden sterk aangemoedigd om een ​​masker te dragen, gepaste sociale afstand te bewaren en handhygiëne te gebruiken wanneer ze gedurende die periode van 14 dagen naar buiten gaan.
25. Elke andere aandoening die, naar de mening van de klinische onderzoeker of sponsor, enig aspect van dit onderzoek in gevaar kan brengen.

Alleen voor deelnemers aan het rectosigmoïdbiopsieprogramma:

1. Grote operatie aan het maagdarmkanaal binnen 45 dagen voorafgaand aan de geplande datum van het basisbezoek. Kleine ingrepen waarbij alleen het anale kanaal betrokken is, zoals condyloma-ablaties, hemorrhoidectomie en anoscopie, zijn toegestaan ​​indien goedgekeurd door de verantwoordelijke chirurg.
2. Afwijkingen van de colorectale mucosa, of significante colorectale symptomen, die naar de mening van de arts een contra-indicatie vormen voor biopsie (inclusief maar niet beperkt tot de aanwezigheid van een onopgeloste verwonding, infectieuze of inflammatoire aandoening van de lokale mucosa).

Voor deelnemers aan het lymfeklierbiopsieprogramma op locaties waar alleen open biopsies worden uitgevoerd:

1. BMI groter dan 35 bij screening.
2. Anatomische aandoening die chirurgische toegang tot een liesgebied, zoals littekenweefsel, een actieve huidaandoening die het gebied aantast, of vreemd materiaal zou verhinderen.
3. Bekende overgevoeligheid voor lokale anesthetica.
4. Contra-indicatie voor het gebruik van epinefrine-bevattende formuleringen voor lokale anesthesie.
5. Aanwezigheid van een pacemaker, implanteerbare defibrillator of ander medisch apparaat waarvan wordt aangenomen dat het gevoelig is voor elektromagnetische interferentie door elektrocauterisatie.

Voor deelnemers aan het programma voor lymfeklierbiopsie op plaatsen waar alleen lymfeklieraspiraten worden uitgevoerd:

1. Anatomische aandoening die chirurgische toegang tot een liesgebied, zoals littekenweefsel, een actieve huidaandoening die het gebied aantast, of vreemd materiaal zou verhinderen.
2. Bekende overgevoeligheid voor lokale anesthetica.
3. Contra-indicatie voor het gebruik van epinefrine-bevattende formuleringen voor lokale anesthesie.

Alleen voor deelnemers aan het CSF-bemonsteringsprogramma:

1. Elke aandoening die de toegang tot de subarachnoïdale ruimte zou kunnen verhinderen of de anatomische oriëntatiepunten voor lumbaalpunctie zou kunnen verdoezelen, zoals littekenweefsel, actieve huidaandoening die het gebied aantast of vreemd materiaal.
2. Bekende overgevoeligheid voor lokale anesthetica.
3. Bekende ruimte-innemende laesie van het centrale zenuwstelsel, tenzij goedgekeurd door de behandelend arts.