CCR5-modifierade CD4+ T-celler för HIV-infektion (TRAILBLAZER)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke undertecknat och daterat av studieobjektet.
2. Män eller kvinnor, inklusive transmän eller kvinnor, ≥18 och ≤70 år.
3. För personer födda män som inte har steriliserats kirurgiskt, villighet att avstå från sexuell aktivitet som kan resultera i befruktning i 90 dagar efter cyklofosfamidbesöket.
4. HIV-1-infektion, dokumenterad av någon FDA-godkänd ELISA, EIA eller snabb antikroppsdetektionsmetod, och bekräftad av ett andra FDA-godkänt antikroppsbaserat test eller genom en positiv FDA-godkänd HIV RNA-detektionsanalys. Enbart FDA-godkänd HIV-1 RNA-detektionsanalys utgör bevis på HIV-1-infektion förutsatt att det finns dokumentation på >199 kopior/ml HIV-1 RNA i frånvaro av antiretroviral terapi.
5. Tillräcklig venös åtkomst för leukaferes, som dokumenterats av vanliga kliniska procedurer på varje plats.

6. Följande laboratorievärden vid screening:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/mm3
   2. Hemoglobinnivå ≥11 g/dL
   3. Trombocytantal ≥150 000/mm3
   4. Serumkreatinin <1,5 mg/dL
   5. AST och ALT ≤2,5 gånger den övre normalgränsen
   6. CD4+ T-cellantal > 350 celler/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopior/ml utförd med en ultrakänslig HIV-1 PCR-analys.
   8. Urin röda blodkroppar (RBC) räknas inom det normala intervall som används av varje institution.
   9. INR ≤1,5 ​​och PTT ≤2xULN
7. Villig att följa studiebeordrade utvärderingar.
8. Alla deltagare måste ha fått antiretroviral kombinationsterapi och ha haft hiv-RNA-nivåer i plasma <50 kopior/ml i minst 48 veckor. Försökspersoner som hade intermittenta isolerade episoder av detekterbar lågnivåviremi <500 kopior RNA/ml flankerad av värden <50 kopior/ml kommer att förbli kvalificerade.
9. På stabil antiretroviral medicinering (inga förändringar i behandlingen och ingen missad dos i >7 sammanhängande dagar inom 4 veckor efter screening) och villig att fortsätta med aktuell antiretroviral behandling, såvida inte en förändring är medicinskt indicerad, under hela studien. Obs: Ändringar i formuleringen eller en enda byte inom klassen, enstaka medel är tillåtna under de senaste 48 veckorna men inte inom 12 veckor från studiestart.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor och personer födda kvinnor oavsett könsidentitet med barnafödande potential. Dessa deltagare anses vara i fertil ålder om de är postmenarkiella, har en intakt livmoder och minst en äggstock och har haft minst en menstruation under de senaste två åren. Deltagare som har haft en dokumenterad bilateral äggledarligation eller en hysterektomi anses inte vara i fertil ålder.

2. Tidigare genterapi med användning av en integrerande vektor. OBS: För ändamålen med TRAILBLAZER-protokollet är det bara terapier som a) förväntas modifiera värdgenomet varaktigt eller brett, och b) levereras med en vektor som definieras av FDA som har en benägenhet för integration eller potential för latens/reaktivering uppfylla detta uteslutningskriterium. Följande är exempel på produkter och vektorer som INTE uppfyller dessa uteslutningskriterier:

   • Plasmid-DNA-produkter
   • RNA produkter
   • Poxvirus-vektorerade produkter
   • Adenovirus-vektorade produkter
   • Replikationsnegativa adenoassocierade virusvektorerade produkter
   • Profylaktiska eller terapeutiska HIV-vacciner som använder en av dessa leveransmekanismer
3. Allergi eller överkänslighet mot studerade hjälpämnen (humant serumalbumin, DMSO och Dextran 40).

4. En antiretroviral regim inklusive maraviroc eller någon CCR5-hämmare inom 4 veckor före screening.

   Närvaro eller frånvaro av följande uteslutningskriterier kommer att bedömas vid screening, men deltagare som utvecklar något av dessa kriterier när som helst mellan screening och den planerade infusionstiden kommer att exkluderas:

5. Akut eller kronisk hepatit C-infektion, definierad som en positiv plasma-HCV-RNA med användning av något FDA-godkänt kvalitativt eller kvantitativt test hos en deltagare med en positiv HCV-antikropp (HCV RNA-testning krävs inte hos deltagare med en negativ HCV-antikropp) vid screening. Deltagare som har genomfört en antiviral behandling mot hepatit C och har en bekräftad plasma-HCV RNA-nivå under analysens detektionsgräns 12 veckor eller längre efter avslutad terapi kommer att vara berättigade. Obs: Individer som har odetekterbart HCV-RNA i frånvaro av behandling som rensade infektion spontant anses också vara berättigade att delta.
6. Akut eller kronisk hepatit B-infektion, definierad som ett positivt HBV-ytantigen eller ett positivt HBV-DNA vid screening.

7. Alla tidigare AIDS-definierande tillstånd under de senaste 5 åren, förutom en historia av CD4+ T-cellantal under 200 celler/mm3.

   OBS: Termerna "AIDS-encefalopati" och "slöserisyndrom" registreras ofta i journaler för att indikera konstellationer av tecken och symtom som kanske inte formellt uppfyller de nuvarande diagnostiska kriterierna för AIDS-relaterad demens respektive AIDS-associerat slöserisyndrom. Därför kommer huvudutredarna att avgöra om enligt deras åsikt, en rapporterad historia av dessa tillstånd verkligen motsvarar ett AIDS-definierande syndrom som uppfyller detta kriterium.

8. All aktiv cancer eller malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för framgångsrikt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller låggradig (0 eller 1) anal eller cervikal intraepitelial neoplasi.
9. Diagnos av New York Heart Association (NYHA) grad 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad angina eller okontrollerade arytmier.
10. Korrigerat QT-intervall (QTc) >470 ms (med valfri formel).
11. Historik eller några egenskaper vid fysisk undersökning som tyder på en blödande diates.

12. Användning av kroniska kortikosteroider, hydroxiurea eller immunmodulerande medel (t.ex. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocytkolonistimulerande faktorer, etc.) inom 30 dagar före screening eller under en period som sträcker sig till inom 30 dagar före det planerade infusionsdatumet.

    OBS: Användning av inhalerade eller topikala steroider är inte uteslutande.

13. Ammar eller gravid.
14. Fortsatt behov av användning av acetylsalicylsyra, warfarin eller någon annan medicin som sannolikt påverkar trombocytfunktionen eller andra aspekter av blodkoagulationen signifikant som inte kan upprätthållas under 7-dagarsperioden före var och en av leukaferesprocedurerna (eller vävnads-/CSF-provtagningsprocedurer för deltagande försökspersoner) eller som bibehåller biologisk aktivitet längre än 7 dagar efter avslutad behandling.
15. Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa efterlevnaden av studiekraven.

16. Närvaro vid screening av en allvarlig och ihållande sjukdom som kräver en ny systemisk behandling som förväntas pågå efter det planerade datumet för infusion och/eller sjukhusvistelse inom 30 dagar före det planerade infusionsdatumet.

    OBS: En deltagare som har behövt läggas in på sjukhus inom 30 dagar före infusion kan tillåtas fortsätta om, enligt huvudutredarnas bedömning, tillståndet som kräver intagning har lösts helt och inte förväntas återkomma eller förvärras under studiedeltagandet . Exempel inkluderar scenarier som: en borttagen njursten; hydrering på slutenvård för matförgiftning; observation för atypisk bröstsmärta; en mindre traumatisk skada; etc.

17. Planerad eller faktisk vaccinadministrering inom 4 veckor före infusion. Obs: Mottagande av ett covid-19-vaccin godkänt enligt en FDA EUA bör i allmänhet inte diskvalificera potentiella deltagare. Vaccination bör undvikas under 4 veckor före och efter administrering av cyklofosfamid. Dessutom bör vaccination undvikas 2 veckor före studie av leukaferes eller blodtagning med stora volymer.
18. Interkurrent sjukdom som enligt utredarens uppfattning kan äventyra deltagarens säkerhet eller störa studiens mål.
19. Nuvarande användning av zidovudin inom 30 dagar efter planerad infusion av cyklofosfamid.
20. Aktuell aktiv kronisk leversjukdom (t.ex. skrumplever eller icke-alkoholisk steatohepatit) inom 30 dagar efter studieregistreringen. Obs: Dessutom, för den kliniska prövningen av TRAILBLAZER, innebär kronisk aktiv leversjukdom en bekräftad diagnos av levercirros eller alkoholfri steatohepatit med förhöjda levertransaminaser (bekräftade) över den övre normalgränsen. Förekomsten av fett (steatos eller NAFLD) i levern genom avbildning (i avsaknad av indikation på sjukdom, t.ex. förhöjda transaminaser) är inte en kontraindikation för att delta i prövningen. Individer som diagnostiserats med fettleversjukdom som har normala transaminaser kan tillåtas att delta i studien. Användningen av FDA-godkända läkemedel för att behandla kronisk fettleversjukdom är en kontraindikation för inskrivning. Användningen av icke-FDA-godkända interventioner, vitaminer eller kosttillskott är inte en kontraindikation för inskrivning.
21. En historia av urinutflödesobstruktion som dokumenterats av en historia av förstorad prostata vid fysisk undersökning, användning av mediciner för att behandla utflödeshinder (t.ex. tamsulosin) eller förhöjd urinrestervolym. Obs: obstruktion av urinutflöde definieras som att det krävs placering av en dräneringskateter för att lindra en urinvägsobstruktion. Dokumenterad förstoring av prostata i frånvaro av urinvägsobstruktion är inte en kontraindikation för inskrivning i försöket. Användningen av FDA-godkända mediciner för att behandla urinfrekvens (t.ex. tamsulosin) i frånvaro av bevisad urinvägsobstruktion är inte en kontraindikation för inskrivning.
22. En historia av aktiv eller latent tuberkulos, oavsett behandlingshistoria.
23. Individer med begränsade antiretrovirala behandlingsalternativ (färre än 2 nya klasser) av historia på grund av tidigare kända resistensmutationer mot antiretrovirala medel. Obs: Utredarna bör överväga tidigare behandlingshistoria för HIV och kända resistensmutationer för att säkerställa att en potentiell deltagare har en acceptabel alternativ behandlingsregim om de skulle utveckla behandlingsmisslyckande under studien.
24. Oförmåga, enligt utredaren, att undvika potentiell exponering för Covid-19 under de två veckorna efter mottagandet av cyklofosfamid. Obs: Deltagare kan gå ut till allmänheten för att genomföra viktiga aktiviteter men kommer att uppmuntras starkt att bära en mask, använda lämpligt socialt avstånd och handhygien när de går utanför sitt hem under det 14-dagarsintervallet.
25. Alla andra tillstånd som, enligt den kliniska utredaren eller sponsorn, kan äventyra någon aspekt av denna studie.

Endast för deltagare i rectosigmoid biopsiprogrammet:

1. Större operation i mag-tarmkanalen inom 45 dagar före det planerade datumet för baslinjebesöket. Mindre ingrepp som endast involverar analkanalen såsom kondylomablationer, hemorroidektomi och anoskopi är tillåtna om de godkänns av den ansvariga kirurgen.
2. Avvikelser i den kolorektala slemhinnan, eller betydande kolorektala symtom, som enligt läkarens åsikt representerar en kontraindikation för biopsi (inklusive men inte begränsat till förekomst av olösta skador, infektions- eller inflammatoriska tillstånd i den lokala slemhinnan).

För deltagare i lymfkörtelbiopsiprogrammet på platser som endast gör öppna biopsier:

1. BMI större än 35 vid screening.
2. Anatomiskt tillstånd som skulle förhindra kirurgisk tillgång till antingen ljumskområdet, såsom ärrvävnad, aktivt hudtillstånd som påverkar området eller främmande material.
3. Känd överkänslighet mot lokalanestetika.
4. Kontraindikation för användning av epinefrininnehållande lokalanestetiska formuleringar.
5. Närvaro av pacemaker, implanterbar defibrillator eller annan medicinsk utrustning som anses vara känslig för elektromagnetisk störning från elektrokauterisering.

För deltagare i lymfkörtelbiopsiprogrammet på platser som endast gör lymfkörtelaspiration:

1. Anatomiskt tillstånd som skulle förhindra kirurgisk tillgång till antingen ljumskområdet, såsom ärrvävnad, aktivt hudtillstånd som påverkar området eller främmande material.
2. Känd överkänslighet mot lokalanestetika.
3. Kontraindikation för användning av epinefrininnehållande lokalanestetiska formuleringar.

Endast för deltagare i CSF-provtagningsprogrammet:

1. Alla tillstånd som kan förhindra åtkomst till subarachnoidutrymmet eller skymma de anatomiska landmärkena för lumbalpunktion, såsom ärrvävnad, aktivt hudtillstånd som påverkar området eller främmande material.
2. Känd överkänslighet mot lokalanestetika.
3. Känd utrymmesupptagande lesion i centrala nervsystemet, såvida den inte åtgärdats av den behandlande läkaren.