CCR5-modifizierte CD4+ T-Zellen für eine HIV-Infektion (TRAILBLAZER)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, unterzeichnet und datiert vom Studienteilnehmer.
2. Männer oder Frauen, einschließlich Transmänner oder -frauen, im Alter von ≥ 18 und ≤ 70 Jahren.
3. Für männlich geborene Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden, die Bereitschaft, 90 Tage nach dem Besuch zur Verabreichung von Cyclophosphamid auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, die zu einer Empfängnis führen könnten.
4. HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen von der FDA zugelassenen ELISA, EIA oder eine schnelle Antikörper-Nachweismethode und bestätigt durch einen zweiten von der FDA zugelassenen Antikörper-basierten Test oder durch einen positiven von der FDA zugelassenen HIV-RNA-Nachweistest. Der von der FDA zugelassene HIV-1-RNA-Nachweistest allein stellt einen Beweis für eine HIV-1-Infektion dar, vorausgesetzt, dass ohne antiretrovirale Therapie mehr als 199 Kopien/ml HIV-1-RNA dokumentiert sind.
5. Angemessener venöser Zugang für die Leukapherese, wie durch klinische Standardverfahren an jedem Standort dokumentiert.

6. Folgende Laborwerte beim Screening:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm3
   2. Hämoglobinspiegel ≥11 g/dl
   3. Thrombozytenzahl ≥ 150.000/mm3
   4. Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl
   5. AST und ALT ≤2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts
   6. CD4+ T-Zellzahl > 350 Zellen/mm3
   7. HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, durchgeführt mit einem ultrasensitiven HIV-1-PCR-Assay.
   8. Die Anzahl der roten Blutkörperchen (RBC) im Urin liegt innerhalb des normalen Bereichs, der von jeder Institution verwendet wird.
   9. INR ≤1,5 ​​und PTT ≤2xULN
7. Bereit, sich an studienbedingte Bewertungen zu halten.
8. Alle Teilnehmer müssen eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten haben und mindestens 48 Wochen lang Plasma-HIV-RNA-Spiegel <50 Kopien/ml aufweisen. Patienten mit intermittierenden isolierten Episoden einer nachweisbaren Virämie auf niedrigem Niveau <500 Kopien RNA/ml, flankiert von Werten <50 Kopien/ml, bleiben teilnahmeberechtigt.
9. Auf stabiler antiretroviraler Medikation (keine Änderungen der Behandlung und keine vergessene Dosis für> 7 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening) und bereit, die aktuelle antiretrovirale Therapie für die Dauer der Studie fortzusetzen, sofern keine Änderung medizinisch angezeigt ist. Hinweis: Änderungen der Formulierung oder ein einzelner Wechsel innerhalb der Klasse, eines einzelnen Wirkstoffs, sind in den letzten 48 Wochen zulässig, jedoch nicht innerhalb von 12 Wochen nach Studieneintritt.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen und weiblich geborene Personen ungeachtet der Geschlechtsidentität mit gebärfähigem Potenzial. Diese Teilnehmer gelten als gebärfähig, wenn sie postmenarchisch sind, eine intakte Gebärmutter und mindestens einen Eierstock haben und in den letzten zwei Jahren mindestens eine Monatsblutung hatten. Teilnehmer, die eine dokumentierte bilaterale Tubenligatur oder eine Hysterektomie hatten, gelten nicht als gebärfähig.

2. Frühere Gentherapie unter Verwendung eines integrierenden Vektors. HINWEIS: Für die Zwecke des TRAILBLAZER-Protokolls werden nur Therapien verwendet, von denen a) erwartet wird, dass sie das Wirtsgenom dauerhaft oder umfassend verändern, und b) die unter Verwendung eines Vektors verabreicht werden, der von der FDA als zur Integration neigend oder potenziell zur Latenz/Reaktivierung definiert definiert wird dieses Ausschlusskriterium erfüllen. Im Folgenden finden Sie Beispiele für Produkte und Vektoren, die diese Ausschlusskriterien NICHT erfüllen:

   • Plasmid-DNA-Produkte
   • RNA-Produkte
   • Pockenvirus-vektorisierte Produkte
   • Adenovirus-vektorisierte Produkte
   • Replikationsnegative Adeno-assoziierte Virus-Vektorprodukte
   • Prophylaktische oder therapeutische HIV-Impfstoffe, die einen dieser Verabreichungsmechanismen verwenden
3. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Studienprodukts (humanes Serumalbumin, DMSO und Dextran 40).

4. Ein antiretrovirales Regime einschließlich Maraviroc oder eines beliebigen CCR5-Inhibitors innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.

   Das Vorhandensein oder Fehlen der folgenden Ausschlusskriterien wird beim Screening beurteilt, aber Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem Screening und der geplanten Infusionszeit eines dieser Kriterien entwickeln, werden ausgeschlossen:

5. Akute oder chronische Hepatitis-C-Infektion, definiert als positive Plasma-HCV-RNA unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen qualitativen oder quantitativen Tests bei einem Teilnehmer mit einem positiven HCV-Antikörper (HCV-RNA-Tests sind bei Teilnehmern mit einem negativen HCV-Antikörper nicht erforderlich) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die eine antivirale Behandlung gegen Hepatitis C abgeschlossen haben und 12 Wochen oder länger nach Abschluss der Therapie einen bestätigten HCV-RNA-Plasmaspiegel unterhalb der Nachweisgrenze des Assays aufweisen. Hinweis: Personen mit nicht nachweisbarer HCV-RNA ohne Behandlung, die die Infektion spontan beseitigten, gelten ebenfalls als teilnahmeberechtigt.
6. Akute oder chronische Hepatitis-B-Infektion, definiert als positives HBV-Oberflächenantigen oder positive HBV-DNA beim Screening.

7. Jeder frühere AIDS-definierende Zustand innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme einer Vorgeschichte mit einer CD4+-T-Zellzahl unter 200 Zellen/mm3.

   HINWEIS: Die Begriffe „AIDS-Enzephalopathie“ und „Auszehrungssyndrom“ werden häufig in Krankenakten vermerkt, um auf Konstellationen von Anzeichen und Symptomen hinzuweisen, die die aktuellen diagnostischen Kriterien für AIDS-bedingte Demenz bzw. AIDS-assoziiertes Auszehrungssyndrom möglicherweise nicht formal erfüllen. Daher werden die leitenden Prüfärzte feststellen, ob ihrer Meinung nach eine gemeldete Vorgeschichte dieser Erkrankungen wirklich einem AIDS-definierenden Syndrom entspricht, das dieses Kriterium erfüllt.

8. Jeder aktive Krebs oder jede bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder einer niedriggradigen (0 oder 1) analen oder zervikalen intraepithelialen Neoplasie.
9. Diagnose einer kongestiven Herzinsuffizienz Grad 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter Angina pectoris oder unkontrollierter Arrhythmien.
10. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 470 ms (nach beliebiger Formel).
11. Anamnese oder irgendwelche Merkmale bei der körperlichen Untersuchung, die auf eine Blutungsdiathese hinweisen.

12. Verwendung von chronischen Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoffen oder immunmodulierenden Mitteln (z. B. Interleukin-2, Interferon-alpha oder -gamma, Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren usw.) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder für einen Zeitraum, der sich bis zu 30 Tage davor erstreckt das geplante Infusionsdatum.

    HINWEIS: Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden ist nicht ausgeschlossen.

13. Stillen oder schwanger.
14. Fortgesetzter Bedarf an der Einnahme von Aspirin, Warfarin oder anderen Medikamenten, die wahrscheinlich die Blutplättchenfunktion oder andere Aspekte der Blutgerinnung erheblich beeinträchtigen und die nicht während des 7-Tage-Zeitraums vor jedem der Leukaphereseverfahren (oder Gewebe-/CSF-Entnahmeverfahren für die Teilnahme) eingehalten werden können Probanden) oder das die biologische Aktivität über 7 Tage nach Absetzen beibehält.
15. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.

16. Anwesenheit beim Screening einer schweren und anhaltenden Krankheit, die eine neue systemische Behandlung erfordert, die voraussichtlich über das geplante Infusionsdatum und/oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Infusionsdatum andauern wird.

    HINWEIS: Ein Teilnehmer, der innerhalb von 30 Tagen vor der Infusion eine Krankenhauseinweisung benötigt hat, kann zum Fortfahren zugelassen werden, wenn nach Einschätzung der leitenden Prüfärzte der Zustand, der eine Einweisung erfordert, vollständig abgeklungen ist und nicht erwartet wird, dass er während der Studienteilnahme erneut auftritt oder sich verschlechtert . Beispiele sind Szenarien wie: ein entfernter Nierenstein; stationäre Flüssigkeitszufuhr bei Lebensmittelvergiftung; Beobachtung für atypische Brustschmerzen; eine geringfügige traumatische Verletzung; usw.

17. Geplante oder tatsächliche Impfstoffverabreichung innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion. Hinweis: Der Erhalt eines COVID-19-Impfstoffs, der unter einer EUA der FDA zugelassen ist, sollte potenzielle Teilnehmer im Allgemeinen nicht disqualifizieren. Eine Impfung sollte in den 4 Wochen vor und nach der Verabreichung von Cyclophosphamid vermieden werden. Darüber hinaus sollte eine Impfung 2 Wochen vor einer Studienleukapherese oder einer großvolumigen Blutentnahme vermieden werden.
18. Interkurrente Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die Studienziele beeinträchtigen kann.
19. Aktuelle Anwendung von Zidovudin innerhalb von 30 Tagen nach geplanter Infusion von Cyclophosphamid.
20. Aktuelle aktive chronische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose oder nichtalkoholische Steatohepatitis) innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss. Hinweis: Darüber hinaus bedeutet für die Zwecke der klinischen Studie TRAILBLAZER eine chronisch aktive Lebererkrankung eine bestätigte Diagnose einer Leberzirrhose oder einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis mit erhöhten Lebertransaminasen (bestätigt) über der oberen Normgrenze. Das Vorhandensein von Fett (Steatose oder NAFLD) in der Leber durch Bildgebung (ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. erhöhte Transaminasen) ist keine Kontraindikation für die Aufnahme in die Studie. Personen, bei denen eine Fettlebererkrankung diagnostiziert wurde und die normale Transaminasen aufweisen, können zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden. Die Verwendung von von der FDA zugelassenen Medikamenten zur Behandlung einer chronischen Fettlebererkrankung ist eine Kontraindikation für die Registrierung. Die Verwendung von nicht von der FDA zugelassenen Interventionen, Vitaminen oder Nahrungsergänzungsmitteln ist keine Kontraindikation für die Registrierung.
21. Eine Vorgeschichte von Harnabflussobstruktion, dokumentiert durch eine Anamnese einer vergrößerten Prostata bei körperlicher Untersuchung, Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Abflussobstruktion (z. B. Tamsulosin) oder erhöhtes Harnrestvolumen. Hinweis: Eine Harnabflussobstruktion ist definiert als das Erfordernis der Platzierung eines Drainagekatheters, um eine Harnwegsobstruktion zu beseitigen. Eine dokumentierte Vergrößerung der Prostata ohne Harnwegsobstruktion ist keine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie. Die Verwendung von von der FDA zugelassenen Medikamenten zur Behandlung von häufigem Wasserlassen (z. B. Tamsulosin) ohne nachgewiesene Harnobstruktion ist keine Kontraindikation für die Aufnahme.
22. Eine Geschichte von aktiver oder latenter Tuberkulose, unabhängig von der Behandlungsgeschichte.
23. Personen mit begrenzten antiretroviralen Behandlungsoptionen (weniger als 2 neue Klassen) aufgrund von vorbekannten Resistenzmutationen gegen antiretrovirale Medikamente. Hinweis: Prüfer sollten die Vorgeschichte der HIV-Behandlung und bekannte Resistenzmutationen berücksichtigen, um sicherzustellen, dass ein potenzieller Teilnehmer ein akzeptables alternatives Behandlungsschema erhält, falls er während der Studie ein Behandlungsversagen entwickelt.
24. Unfähigkeit, nach Meinung des Prüfarztes, eine potenzielle Exposition gegenüber Covid-19 in den zwei Wochen nach Erhalt von Cyclophosphamid zu vermeiden. Hinweis: Die Teilnehmer können in die Öffentlichkeit gehen, um wichtige Aktivitäten durchzuführen, werden jedoch nachdrücklich aufgefordert, während dieses 14-tägigen Intervalls eine Maske zu tragen, angemessene soziale Distanzierung und Handhygiene zu gewährleisten, wenn sie ihr Zuhause verlassen.
25. Jede andere Bedingung, die nach Meinung des klinischen Prüfers oder Sponsors irgendeinen Aspekt dieser Studie beeinträchtigen könnte.

Nur für Teilnehmer am Rectosigmoid-Biopsie-Programm:

1. Größere Operation des Magen-Darm-Trakts innerhalb von 45 Tagen vor dem geplanten Datum des Basisbesuchs. Kleinere Eingriffe, die nur den Analkanal betreffen, wie Kondylomablationen, Hämorrhoidektomien und Anoskopien, sind erlaubt, wenn sie vom verantwortlichen Chirurgen genehmigt wurden.
2. Anomalien der kolorektalen Schleimhaut oder signifikante kolorektale Symptome, die nach Ansicht des Arztes eine Kontraindikation für eine Biopsie darstellen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Vorhandensein einer nicht behobenen Verletzung, eines infektiösen oder entzündlichen Zustands der lokalen Schleimhaut).

Für Teilnehmer am Lymphknotenbiopsieprogramm an Standorten, die nur offene Biopsien durchführen:

1. BMI größer als 35 beim Screening.
2. Anatomischer Zustand, der einen chirurgischen Zugang zu einem der Leistenbereiche verhindern würde, wie z. B. Narbengewebe, aktiver Hautzustand, der den Bereich betrifft, oder Fremdmaterial.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika.
4. Kontraindikation für die Verwendung von Epinephrin-haltigen Lokalanästhetika-Formulierungen.
5. Vorhandensein eines Herzschrittmachers, implantierbaren Defibrillators oder eines anderen medizinischen Geräts, von dem angenommen wird, dass es anfällig für elektromagnetische Interferenzen durch Elektrokauterisation ist.

Für Teilnehmer am Lymphknotenbiopsieprogramm an Standorten, an denen nur Lymphknotenpunktionen durchgeführt werden:

1. Anatomischer Zustand, der einen chirurgischen Zugang zu einem der Leistenbereiche verhindern würde, wie z. B. Narbengewebe, aktiver Hautzustand, der den Bereich betrifft, oder Fremdmaterial.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika.
3. Kontraindikation für die Verwendung von Epinephrin-haltigen Lokalanästhetika-Formulierungen.

Nur für Teilnehmer am CSF-Probenahmeprogramm:

1. Jeder Zustand, der den Zugang zum Subarachnoidalraum verhindern oder die anatomischen Orientierungspunkte für eine Lumbalpunktion verdecken könnte, wie z. B. Narbengewebe, aktiver Hautzustand, der den Bereich betrifft, oder Fremdmaterial.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika.
3. Bekannte raumfordernde Läsion des Zentralnervensystems, sofern nicht vom behandelnden Arzt abgeklärt.