CCR5-modifioidut CD4+ T-solut HIV-infektioon (TRAILBLAZER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkimushenkilön allekirjoittama ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Miehet tai naiset, mukaan lukien transmiehet tai -naiset, ≥18 ja ≤70-vuotiaat.
3. Miehille syntyneille henkilöille, joita ei ole steriloitu kirurgisesti, halukkuus pidättäytyä seksuaalisesta toiminnasta, joka voi johtaa hedelmöittymiseen 90 päivän ajan syklofosfamidin antokäynnin jälkeen.
4. HIV-1-infektio, joka on dokumentoitu millä tahansa FDA:n hyväksymällä ELISA-, EIA- tai nopealla vasta-ainetunnistusmenetelmällä ja vahvistettu toisella FDA:n hyväksymällä vasta-ainepohjaisella testillä tai positiivisella FDA:n hyväksymällä HIV-RNA-tunnistusmäärityksellä. FDA:n hyväksymä HIV-1 RNA:n havaitsemismääritys yksinään on todiste HIV-1-infektiosta olettaen, että on dokumentoitu >199 kopiota/ml HIV-1 RNA:ta ilman antiretroviraalista hoitoa.
5. Riittävä laskimopääsy leukafereesiin, mikä on dokumentoitu tavanomaisilla kliinisillä toimenpiteillä kussakin paikassa.

6. Seuraavat laboratorioarvot seulonnassa:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm3
   2. Hemoglobiinitaso ≥11 g/dl
   3. Verihiutalemäärä ≥150 000/mm3
   4. Seerumin kreatiniini <1,5 mg/dl
   5. AST ja ALT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja
   6. CD4+ T-solujen määrä > 350 solua/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopiota/ml suoritettu ultrasensitiivisellä HIV-1 PCR -määrityksellä.
   8. Virtsan punasolujen (RBC) määrä on kunkin laitoksen käyttämän normaalin alueen sisällä.
   9. INR ≤ 1,5 ja PTT ≤ 2 x ULN
7. Halukas noudattamaan tutkimuksen edellyttämiä arviointeja.
8. Kaikkien osallistujien on täytynyt saada antiretroviraalista yhdistelmähoitoa ja plasman HIV-RNA-tasot <50 kopiota/ml vähintään 48 viikon ajan. Koehenkilöt, joilla oli ajoittain yksittäisiä havaittavissa olevia matalan tason viremiajaksoja <500 kopiota RNA:ta/ml, joita reunustavat arvot <50 kopiota/ml, pysyvät kelvollisina.
9. Stabiili antiretroviraalinen lääkitys (ei muutoksia hoitoon eikä unohtunutta annosta >7 yhtäjaksoisena päivänä 4 viikon aikana seulonnasta) ja valmis jatkamaan nykyistä antiretroviraalista hoitoa tutkimuksen ajan, ellei muutos ole lääketieteellisesti aiheellista. Huomautus: Muutokset koostumuksessa tai yksittäinen luokan sisäinen, yhden aineen muutos on sallittu viimeisten 48 viikon aikana, mutta ei 12 viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Naiset ja naiseksi syntyneet henkilöt sukupuoli-identiteetistä riippumatta ja voivat tulla raskaaksi. Näiden osallistujien katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos he ovat postmenarkia, heillä on ehjä kohtu ja vähintään yksi munasarja ja heillä on ollut vähintään yksi kuukautiskierto viimeisen kahden vuoden aikana. Osallistujia, joille on tehty dokumentoitu molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto, ei pidetä hedelmällisessä iässä.

2. Edellinen geeniterapia integroivalla vektorilla. HUOMAUTUS: TRAILBLAZER-protokollan tarkoituksia varten vain hoidot, joiden a) odotetaan muuntavan isäntägenomia pysyvästi tai laajasti ja b) annetaan käyttämällä vektoria, jonka FDA on määritellyt integraatioalttiiksi tai mahdolliseksi latenssiin/uudelleenaktivoitumiseen. täyttää tämän poissulkemiskriteerin. Seuraavat ovat esimerkkejä tuotteista ja vektoreista, jotka EIVÄT täytä näitä poissulkemisehtoja:

   • Plasmidi-DNA-tuotteet
   • RNA-tuotteet
   • Poxvirus-vektorit tuotteet
   • Adenovirusvektoroidut tuotteet
   • Replikaationegatiiviset adeno-assosioituneet virusvektorituotteet
   • Ennaltaehkäisevät tai terapeuttiset HIV-rokotteet, jotka käyttävät jotakin näistä jakelumekanismeista
3. Allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteen apuaineille (ihmisen seerumin albumiini, DMSO ja dekstraani 40).

4. Antiretroviraalinen hoito-ohjelma, joka sisältää maravirokin tai minkä tahansa CCR5-estäjän 4 viikon sisällä ennen seulontaa.

   Seuraavien poissulkemiskriteerien olemassaolo tai puuttuminen arvioidaan seulonnassa, mutta osallistujat, jotka kehittävät jonkin näistä kriteereistä milloin tahansa seulonnan ja suunnitellun infuusioajan välillä, suljetaan pois:

5. Akuutti tai krooninen hepatiitti C -infektio, joka määritellään positiiviseksi plasman HCV-RNA:ksi käyttämällä mitä tahansa FDA:n hyväksymää kvalitatiivista tai kvantitatiivista testiä osallistujalla, jolla on positiivinen HCV-vasta-aine (HCV RNA-testiä ei vaadita osallistujilta, joilla on negatiivinen HCV-vasta-aine) seulonnassa. Osallistujat, jotka ovat käyneet läpi hepatiitti C:n antiviraalisen hoidon ja joiden plasman HCV RNA -taso on alle 12 viikkoa tai pidempään hoidon päättymisen jälkeen, on vahvistettu. Huomautus: Henkilöiden, joilla on havaitsematon HCV-RNA ilman hoitoa, joka paransi infektion spontaanisti, katsotaan myös kelpaaviksi osallistumaan.
6. Akuutti tai krooninen hepatiitti B -infektio, joka määritellään positiiviseksi HBV-pinta-antigeeniksi tai positiiviseksi HBV-DNA:ksi seulonnassa.

7. Mikä tahansa aikaisempi AIDSin määrittelevä sairaus viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi jos CD4+ T-solujen määrä on ollut alle 200 solua/mm3.

   HUOMAUTUS: Termit "AIDS-enkefalopatia" ja "laihtumisoireyhtymä" on usein kirjattu lääketieteellisiin asiakirjoihin osoittamaan merkkejä ja oireita, jotka eivät muodollisesti täytä AIDSiin liittyvän dementian tai AIDSiin liittyvän laihtumisoireyhtymän nykyisiä diagnostisia kriteerejä. Siksi päätutkijat päättävät, vastaako heidän mielestään raportoitu näiden sairauksien historia todella AIDSin määrittelevää oireyhtymää, joka täyttää tämän kriteerin.

8. Mikä tahansa aktiivinen syöpä tai pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua ihon tyvisolu- tai okasolusyöpää tai matala-asteista (0 tai 1) peräaukon tai kohdunkaulan intraepiteliaalista neoplasiaa.
9. Diagnoosi New York Heart Associationin (NYHA) asteen 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris tai hallitsemattomat rytmihäiriöt.
10. Korjattu QT-aika (QTc) >470 ms (millä tahansa kaavalla).
11. Historia tai mitkä tahansa piirteet fyysisessä tutkimuksessa, jotka viittaavat verenvuotodiateesiin.

12. Kroonisten kortikosteroidien, hydroksiurean tai immuunivastetta moduloivien aineiden (esim. interleukiini-2, interferoni-alfa tai gamma, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät jne.) käyttö 30 päivää ennen seulontaa tai 30 päivää ennen seulontaa suunniteltu infuusiopäivä.

    HUOMAA: Inhaloitavien tai paikallisten steroidien käyttö ei ole poissulkevaa.

13. Imetys tai raskaana oleva.
14. Jatkuva aspiriinin, varfariinin tai minkä tahansa muun lääkkeen käyttö, joka todennäköisesti vaikuttaa verihiutaleiden toimintaan tai muihin veren hyytymiseen merkittävästi ja jota ei voida pitää 7 päivän aikana ennen jokaista leukafereesitoimenpiteitä (tai kudos-/CSF-näytteenottomenettelyä osallistumista varten koehenkilöt) tai joka säilyttää biologisen aktiivisuuden yli 7 päivää hoidon lopettamisen jälkeen.
15. Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimusvaatimusten noudattamista.

16. Läsnäolo seulonnassa vakavasta ja jatkuvasta sairaudesta, joka vaatii uutta systeemistä hoitoa ja jonka odotetaan kestävän suunnitellun infuusiopäivän jälkeen ja/tai sairaalahoitoa 30 päivän sisällä ennen suunniteltua infuusiopäivää.

    HUOMAA: Osallistuja, joka on vaatinut sairaalahoitoa 30 päivän aikana ennen infuusiota, voidaan antaa jatkaa, jos päätutkijoiden arvion mukaan ottamista vaativa tila on parantunut kokonaan eikä sen odoteta uusiutuvan tai pahenevan tutkimukseen osallistumisen aikana. . Esimerkkejä ovat skenaariot, kuten: poistettu munuaiskivi; sairaalahoito ruokamyrkytyksen varalta; epätyypillisen rintakivun tarkkailu; pieni traumaattinen vamma; jne.

17. Suunniteltu tai todellinen rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen infuusiota. Huomautus: FDA:n EUA:n mukaisesti hyväksytyn COVID-19-rokotteen vastaanottamisen ei yleensä pitäisi sulkea mahdollisia osallistujia. Rokottamista tulee välttää 4 viikkoa ennen syklofosfamidin antamista ja sen jälkeen. Lisäksi rokottamista tulee välttää 2 viikkoa ennen tutkimusleukafereesia tai suuren määrän verenottoa.
18. Väliaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa osallistujan turvallisuuden tai häiritä tutkimuksen tavoitteita.
19. Tsidovudiinin nykyinen käyttö 30 päivän sisällä suunnitellusta syklofosfamidi-infuusiosta.
20. Nykyinen aktiivinen krooninen maksasairaus (esim. kirroosi tai alkoholiton steatohepatiitti) 30 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta. Huomautus: Lisäksi TRAILBLAZER-kliinisessä tutkimuksessa krooninen aktiivinen maksasairaus tarkoittaa vahvistettua diagnoosia maksakirroosista tai alkoholittomasta steatohepatiittista, jossa maksan transaminaasiarvot ovat kohonneet (vahvistettu) yli normaalin ylärajan. Rasvan (steatoosi tai NAFLD) esiintyminen maksassa kuvantamisen perusteella (jos ei ole viitteitä sairaudesta, esim. kohonneet transaminaasit) ei ole vasta-aihe tutkimukseen osallistumiselle. Henkilöt, joilla on diagnosoitu rasvamaksahäiriö ja joilla on normaalit transaminaasit, voidaan sallia ilmoittautua tutkimukseen. FDA:n hyväksymien lääkkeiden käyttö kroonisen rasvamaksasairauden hoitoon on vasta-aihe ilmoittautumiselle. Muiden kuin FDA:n hyväksymien toimenpiteiden, vitamiinien tai lisäravinteiden käyttö ei ole ilmoittautumisen vasta-aihe.
21. Aiempi virtsan ulosvirtauksen esto, joka on dokumentoitu eturauhasen suurentumisesta fyysisessä tarkastuksessa, lääkkeiden käytöllä ulosvirtaustukoksen hoitoon (esim. tamsulosiini) tai kohonneella virtsan jäännösmäärällä. Huomautus: virtsan ulosvirtauksen tukkeuma määritellään tyhjennyskatetrin asettamisen vaatimiseksi virtsatukoksen poistamiseksi. Dokumentoitu eturauhasen suurentuminen virtsatukkoksen puuttuessa ei ole vasta-aihe tutkimukseen osallistumiselle. FDA:n hyväksymien lääkkeiden käyttö virtsaamistiheyden hoitoon (esim. tamsulosiini) ilman todistettua virtsan tukkeumaa ei ole ilmoittautumisen vasta-aihe.
22. Anamneesissa aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi hoitohistoriasta riippumatta.
23. Henkilöt, joilla on rajalliset antiretroviraaliset hoitovaihtoehdot (alle 2 uutta luokkaa) aiempien tunnettujen antiretroviraalisten lääkkeiden resistenssimutaatioiden vuoksi. Huomautus: Tutkijoiden tulee ottaa huomioon aiempi hoitohistoria HIV:n ja tunnettujen resistenssimutaatioiden varalta varmistaakseen, että mahdollisella osallistujalla on hyväksyttävä vaihtoehtoinen hoito-ohjelma, jos hoito epäonnistuu tutkimuksen aikana.
24. Tutkijan mielestä kyvyttömyys välttää mahdollista altistumista Covid-19:lle kahden viikon aikana syklofosfamidin saamisen jälkeen. Huomautus: Osallistujat voivat mennä ulos suorittamaan tärkeitä toimintoja, mutta heitä kehotetaan käyttämään maskia, käyttämään asianmukaista sosiaalista etäisyyttä ja käsihygieniaa, kun he menevät kotinsa ulkopuolelle kyseisen 14 päivän aikana.
25. Kaikki muut olosuhteet, jotka kliinisen tutkijan tai toimeksiantajan mielestä voivat vaarantaa tämän tutkimuksen minkä tahansa näkökohdan.

Vain rektosigmoidibiopsiaohjelmaan osallistuville:

1. Suuri maha-suolikanavan leikkaus 45 päivän sisällä ennen suunniteltua peruskäynnin päivämäärää. Pienet toimenpiteet, jotka koskevat vain peräaukon kanavaa, kuten kondyloomaablaatiot, hemorrhoidectomia ja anoskopia, ovat sallittuja, jos vastuussa oleva kirurgi on hyväksynyt ne.
2. Kolorektaalisen limakalvon poikkeavuudet tai merkittävät kolorektaaliset oireet, jotka lääkärin mielestä ovat biopsian vasta-aihe (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, paikallisen limakalvon korjaamaton vamma, tarttuva tai tulehduksellinen tila).

Imusolmukebiopsiaohjelmaan osallistuville paikoissa, jotka tekevät vain avoimia biopsioita:

1. BMI yli 35 seulonnassa.
2. Anatominen tila, joka estäisi kirurgisen pääsyn joko nivusalueelle, kuten arpikudos, alueelle vaikuttava aktiivinen ihosairaus tai vieras aine.
3. Tunnettu yliherkkyys paikallispuudutusaineille.
4. Vasta-aihe epinefriiniä sisältävien paikallispuudutusvalmisteiden käytölle.
5. Tahdistimen, implantoitavan defibrillaattorin tai muun lääkinnällisen laitteen läsnäolo, jonka uskotaan olevan herkkä sähköpolttimen aiheuttamille sähkömagneettisille häiriöille.

Imusolmukebiopsiaohjelmaan osallistuville paikoissa, joissa imusolmukeaspiroidaan vain:

1. Anatominen tila, joka estäisi kirurgisen pääsyn joko nivusalueelle, kuten arpikudos, alueelle vaikuttava aktiivinen ihosairaus tai vieras aine.
2. Tunnettu yliherkkyys paikallispuudutusaineille.
3. Vasta-aihe epinefriiniä sisältävien paikallispuudutusvalmisteiden käytölle.

Vain CSF-näytteenottoohjelmaan osallistuville:

1. Mikä tahansa sairaus, joka voi estää pääsyn subarachnoidaaliseen tilaan tai peittää lannepunktion anatomiset maamerkit, kuten arpikudos, alueelle vaikuttava aktiivinen ihosairaus tai vieras aine.
2. Tunnettu yliherkkyys paikallispuudutusaineille.
3. Tunnettu tilaa vievä keskushermoston vaurio, ellei hoitava lääkäri ole poistanut sitä.