Komórki T CD4 + zmodyfikowane CCR5 do zakażenia HIV (TRAILBLAZER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda podpisana i datowana przez uczestnika badania.
2. Mężczyźni lub kobiety, w tym transpłciowi mężczyźni i kobiety, w wieku ≥18 i ≤70 lat.
3. W przypadku osób urodzonych płci męskiej, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie, chęć powstrzymania się od aktywności seksualnej, która mogłaby doprowadzić do poczęcia przez 90 dni po wizycie z podaniem cyklofosfamidu.
4. Zakażenie wirusem HIV-1 udokumentowane dowolnym zatwierdzonym przez FDA testem ELISA, EIA lub szybką metodą wykrywania przeciwciał i potwierdzone drugim testem opartym na przeciwciałach zatwierdzonym przez FDA lub pozytywnym testem wykrywającym HIV RNA zatwierdzonym przez FDA. Zatwierdzony przez FDA test wykrywający RNA HIV-1 sam w sobie stanowi dowód zakażenia HIV-1, przy założeniu, że udokumentowano >199 kopii/ml RNA HIV-1 przy braku terapii przeciwretrowirusowej.
5. Odpowiedni dostęp żylny do leukaferezy, udokumentowany standardowymi procedurami klinicznymi w każdym ośrodku.

6. Następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/mm3
   2. Poziom hemoglobiny ≥11 g/dl
   3. Liczba płytek krwi ≥150 000/mm3
   4. Kreatynina w surowicy <1,5 mg/dl
   5. AspAT i ALT ≤2,5-krotność górnej granicy normy
   6. Liczba komórek T CD4+ > 350 komórek/mm3
   7. HIV-1 RNA <50 kopii/ml wykonane za pomocą ultraczułego testu HIV-1 PCR.
   8. Liczba czerwonych krwinek w moczu (RBC) mieści się w normalnym zakresie stosowanym przez każdą instytucję.
   9. INR ≤1,5 ​​i PTT ≤2xGGN
7. Gotowość do przestrzegania ocen wymaganych w ramach badania.
8. Wszyscy uczestnicy musieli otrzymać skojarzoną terapię przeciwretrowirusową i mieć poziom HIV RNA w osoczu <50 kopii/ml przez co najmniej 48 tygodni. Pacjenci, u których występowały sporadyczne, izolowane epizody wykrywalnej wiremii o niskim poziomie <500 kopii RNA/mL otoczone wartościami <50 kopii/ml, nadal będą się kwalifikować.
9. Stabilny lek przeciwretrowirusowy (brak zmian w leczeniu i brak pominięcia dawki przez >7 kolejnych dni w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego) i chęć kontynuowania aktualnej terapii przeciwretrowirusowej, chyba że zmiana jest wskazana medycznie, przez cały czas trwania badania. Uwaga: Zmiany w recepturze lub pojedyncza zmiana w obrębie klasy, zmiana jednego środka jest dozwolona w ciągu ostatnich 48 tygodni, ale nie w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety i osoby urodzone jako kobiety niezależnie od tożsamości płciowej, które mogą zajść w ciążę. Te uczestniczki są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli są po menarchii, mają nienaruszoną macicę i co najmniej jeden jajnik oraz miały co najmniej jedną miesiączkę w ciągu ostatnich dwóch lat. Uczestników, którzy przeszli udokumentowane obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomię, nie uważa się za zdolne do zajścia w ciążę.

2. Poprzednia terapia genowa przy użyciu wektora integrującego. UWAGA: Dla celów protokołu TRAILBLAZER tylko te terapie, które a) mają trwale lub szeroko modyfikować genom gospodarza oraz b) są dostarczane przy użyciu wektora zdefiniowanego przez FDA jako mający skłonność do integracji lub potencjał latencji/reaktywacji spełniają to kryterium wykluczenia. Poniżej przedstawiono przykłady produktów i wektorów, które NIE SPEŁNIAJĄ tych kryteriów wykluczenia:

   • Produkty plazmidowego DNA
   • produkty RNA
   • Produkty z wektorami wirusa ospy
   • Produkty z wektorami adenowirusowymi
   • Replikacyjnie negatywne produkty wirusów związanych z adenowirusami
   • Profilaktyczne lub terapeutyczne szczepionki przeciw HIV, które wykorzystują jeden z tych mechanizmów dostarczania
3. Alergia lub nadwrażliwość na substancje pomocnicze badanego produktu (albumina surowicy ludzkiej, DMSO i dekstran 40).

4. Schemat leczenia przeciwretrowirusowego obejmujący marawirok lub jakikolwiek inhibitor CCR5 w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.

   Obecność lub brak następujących kryteriów wykluczenia zostanie oceniona podczas badania przesiewowego, ale uczestnicy, u których wystąpi którekolwiek z tych kryteriów w dowolnym momencie między badaniem przesiewowym a planowanym czasem wlewu, zostaną wykluczeni:

5. Ostra lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C, zdefiniowana jako dodatni wynik HCV RNA w osoczu przy użyciu dowolnego testu jakościowego lub ilościowego zatwierdzonego przez FDA u uczestnika z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV (badanie HCV RNA nie jest wymagane u uczestników z ujemnym wynikiem na obecność przeciwciał HCV) podczas badania przesiewowego. Kwalifikowani będą uczestnicy, którzy ukończyli cykl leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu C i mają potwierdzony poziom HCV RNA w osoczu poniżej granicy wykrywalności testu 12 tygodni lub dłużej po zakończeniu terapii. Uwaga: Osoby z niewykrywalnym RNA HCV w przypadku braku leczenia, które samoistnie ustąpiło z zakażenia, są również uważane za kwalifikujące się do udziału.
6. Ostra lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B, zdefiniowana jako dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV lub dodatni wynik DNA HBV podczas badania przesiewowego.

7. Jakikolwiek wcześniejszy stan definiujący AIDS w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem historii liczby limfocytów T CD4+ poniżej 200 komórek/mm3.

   UWAGA: Terminy „encefalopatia AIDS” i „zespół wyniszczenia” są często rejestrowane w dokumentacji medycznej w celu wskazania konstelacji objawów przedmiotowych i podmiotowych, które mogą formalnie nie spełniać obecnych kryteriów diagnostycznych, odpowiednio, dla otępienia związanego z AIDS lub zespołu wyniszczenia związanego z AIDS. Dlatego główni badacze ustalą, czy ich zdaniem zgłoszona historia tych stanów rzeczywiście odpowiada zespołowi definiującemu AIDS, spełniającemu to kryterium.

8. Każdy aktywny rak lub nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub śródnabłonkowej neoplazji odbytu lub szyjki macicy o niskim stopniu złośliwości (0 lub 1).
9. Rozpoznanie zastoinowej niewydolności serca stopnia 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowanej dławicy piersiowej lub niekontrolowanych arytmii.
10. Skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms (z dowolnego wzoru).
11. Historia lub jakiekolwiek cechy w badaniu fizykalnym wskazujące na skazę krwotoczną.

12. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów, hydroksymocznika lub środków immunomodulujących (np. interleukiny-2, interferonu alfa lub gamma, czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów itp.) planowana data infuzji.

    UWAGA: Stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowych nie jest wykluczone.

13. Karmienie piersią lub ciąża.
14. Ciągła potrzeba stosowania aspiryny, warfaryny lub innych leków, które mogą znacząco wpływać na czynność płytek krwi lub inne aspekty krzepnięcia krwi, której nie można utrzymać w okresie 7 dni poprzedzających każdą z procedur leukaferezy (lub procedur pobierania próbek tkanki/płynu mózgowo-rdzeniowego u uczestniczących pacjentów) osób) lub który utrzymuje aktywność biologiczną dłużej niż 7 dni po odstawieniu.
15. Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.

16. Obecność w badaniu przesiewowym poważnej i uporczywej choroby wymagającej nowego leczenia ogólnoustrojowego, która prawdopodobnie potrwa dłużej niż planowana data wlewu i/lub hospitalizacji w ciągu 30 dni przed planowanym terminem wlewu.

    UWAGA: Uczestnik, który wymagał przyjęcia do szpitala w ciągu 30 dni poprzedzających infuzję, może zostać dopuszczony do kontynuacji, jeśli w ocenie głównych badaczy stan wymagający przyjęcia ustąpił całkowicie i nie przewiduje się nawrotu ani pogorszenia podczas udziału w badaniu . Przykłady obejmują scenariusze takie jak: usunięty kamień nerkowy; nawodnienie pacjenta w przypadku zatrucia pokarmowego; obserwacja pod kątem nietypowego bólu w klatce piersiowej; drobne urazy; itp.

17. Planowane lub faktyczne podanie szczepionki w ciągu 4 tygodni przed infuzją. Uwaga: ogólnie otrzymanie szczepionki przeciwko COVID-19 zatwierdzonej na mocy EUA FDA nie powinno dyskwalifikować potencjalnych uczestników. Należy unikać szczepienia w ciągu 4 tygodni przed i po podaniu cyklofosfamidu. Ponadto należy unikać szczepień na 2 tygodnie przed leukaferezą lub pobraniem dużej objętości krwi.
18. Współistniejąca choroba, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub kolidować z celami badania.
19. Aktualne stosowanie zydowudyny w ciągu 30 dni od planowanego wlewu cyklofosfamidu.
20. Aktualna czynna przewlekła choroba wątroby (np. marskość lub niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby) w ciągu 30 dni od włączenia do badania. Uwaga: Dodatkowo, dla celów badania klinicznego TRAILBLAZER, przewlekła czynna choroba wątroby oznacza potwierdzone rozpoznanie marskości wątroby lub niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby z podwyższoną (potwierdzoną) aktywnością aminotransferaz wątrobowych powyżej górnej granicy normy. Obecność tłuszczu (stłuszczenie lub NAFLD) w wątrobie w badaniu obrazowym (przy braku wskazania do choroby, np. podwyższonej aktywności aminotransferaz) nie stanowi przeciwwskazania do włączenia do badania. Osoby, u których zdiagnozowano stłuszczenie wątroby, które mają prawidłowe transaminazy, mogą zostać dopuszczone do badania. Stosowanie leków zatwierdzonych przez FDA w leczeniu przewlekłej stłuszczeniowej choroby wątroby jest przeciwwskazaniem do włączenia do badania. Stosowanie niezatwierdzonych przez FDA interwencji, witamin lub suplementów nie jest przeciwwskazaniem do rejestracji.
21. Historia niedrożności odpływu moczu udokumentowana wywiadem powiększonej prostaty w badaniu przedmiotowym, stosowaniem leków do leczenia niedrożności odpływu (np. Tamsulosyna) lub podwyższoną objętością zalegającą moczu. Uwaga: niedrożność odpływu moczu definiuje się jako wymagającą umieszczenia cewnika drenażowego w celu usunięcia niedrożności dróg moczowych. Udokumentowane powiększenie gruczołu krokowego przy braku niedrożności dróg moczowych nie stanowi przeciwwskazania do włączenia do badania. Stosowanie leków zatwierdzonych przez FDA do leczenia częstomoczu (np. tamsulosyny) przy braku potwierdzonej niedrożności dróg moczowych nie jest przeciwwskazaniem do włączenia do badania.
22. Historia czynnej lub utajonej gruźlicy, niezależnie od historii leczenia.
23. Osoby z ograniczonymi opcjami leczenia przeciwretrowirusowego (mniej niż 2 nowe klasy) w historii z powodu wcześniej znanych mutacji oporności na leki przeciwretrowirusowe. Uwaga: Badacze powinni wziąć pod uwagę wcześniejszą historię leczenia HIV i znanych mutacji oporności, aby upewnić się, że potencjalny uczestnik ma akceptowalny alternatywny schemat leczenia na wypadek niepowodzenia leczenia podczas badania.
24. Niemożność, zdaniem badacza, uniknięcia potencjalnego narażenia na Covid-19 w ciągu dwóch tygodni po przyjęciu cyklofosfamidu. Uwaga: Uczestnicy mogą wychodzić do miejsc publicznych w celu wykonywania niezbędnych czynności, ale będą zdecydowanie zachęcani do noszenia masek, stosowania odpowiedniego dystansu społecznego i higieny rąk podczas wychodzenia z domu w ciągu 14 dni.
25. Każdy inny stan, który w opinii badacza klinicznego lub sponsora może zagrozić jakiemukolwiek aspektowi tego badania.

Tylko dla uczestników programu biopsji odbytniczo-esiczej:

1. Duża operacja przewodu pokarmowego w ciągu 45 dni przed planowaną datą wizyty wyjściowej. Drobne zabiegi obejmujące tylko kanał odbytu, takie jak ablacje kłykcin, hemoroidektomia i anoskopia, są dozwolone, jeśli zostały zatwierdzone przez odpowiedzialnego chirurga.
2. Nieprawidłowości błony śluzowej jelita grubego lub istotne objawy jelita grubego, które w opinii klinicysty stanowią przeciwwskazanie do wykonania biopsji (w tym m.in. obecność nieuleczalnego urazu, stanu zakaźnego lub zapalnego miejscowej błony śluzowej).

Dla uczestników programu biopsji węzłów chłonnych w ośrodkach wykonujących wyłącznie biopsje otwarte:

1. BMI większe niż 35 podczas badania przesiewowego.
2. Stan anatomiczny uniemożliwiający dostęp chirurgiczny do obszaru pachwiny, taki jak blizna, aktywny stan skóry wpływający na ten obszar lub obcy materiał.
3. Znana nadwrażliwość na miejscowe środki znieczulające.
4. Przeciwwskazania do stosowania środków miejscowo znieczulających zawierających epinefrynę.
5. Obecność rozrusznika serca, wszczepialnego defibrylatora lub innego urządzenia medycznego, które uważa się za podatne na zakłócenia elektromagnetyczne spowodowane elektrokauteryzacją.

Dla uczestników programu biopsji węzłów chłonnych w ośrodkach wykonujących wyłącznie aspiracje węzłów chłonnych:

1. Stan anatomiczny uniemożliwiający dostęp chirurgiczny do obszaru pachwiny, taki jak blizna, aktywny stan skóry wpływający na ten obszar lub obcy materiał.
2. Znana nadwrażliwość na miejscowe środki znieczulające.
3. Przeciwwskazania do stosowania środków miejscowo znieczulających zawierających epinefrynę.

Tylko dla uczestników programu pobierania próbek płynu mózgowo-rdzeniowego:

1. Każdy stan, który może uniemożliwić dostęp do przestrzeni podpajęczynówkowej lub przesłonić anatomiczne punkty orientacyjne nakłucia lędźwiowego, takie jak blizny, aktywny stan skóry wpływający na ten obszar lub obcy materiał.
2. Znana nadwrażliwość na miejscowe środki znieczulające.
3. Znana zmiana w ośrodkowym układzie nerwowym zajmująca przestrzeń, chyba że została usunięta przez lekarza prowadzącego.