Carfilzomib, lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone dans les MMS à haut risque (HO147SMM)

Critère d'intégration

• Les patients doivent avoir un myélome multiple indolent confirmé histologiquement ou cytologiquement selon les critères 2014 du groupe de travail international sur le myélome(20) :
• Protéine M sérique ≥ 3,0 g/dl, ou protéine monoclonale urinaire > 500 mg par 24 heures, et/ou plasmocytes monoclonaux de la moelle osseuse ≥ 10-60 %
• Absence de symptômes de CRAB :
• anémie : Hémoglobine < 6,2 mmol/L (10 g/dl) ou valeur d'hémoglobine > 1,2 mmol/L (2 g/dL) inférieure à la limite inférieure de la normale
• insuffisance rénale : créatinine sérique > 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine < 40 ml/min
• hypercalcémie : calcium sérique >0·25 mmol/L (>1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou >2·75 mmol/L (>11 mg/dL)
• Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques à la radiographie du squelette, au scanner ou au PET-CT
• Absence d'événements définissant le myélome :
• Rapport de chaînes légères libres sériques impliquées/non impliquées ≥ 100 avec une concentration de chaînes légères libres impliquées ≥ 10 mg/dl
• Présence de 2 lésions focales ou plus par IRM (dont 2 d'au moins 5 mm)
• Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse ≥ 60 %
• Les patients doivent avoir un myélome multiple indolent à haut risque selon les critères de la clinique Mayo et/ou de PETHEMA :
• 3 facteurs des critères de la Mayo Clinic :
• Cellules plasmatiques de la moelle osseuse ≥ 10 %
• Protéine M sérique ≥ 3 g/dl
• Rapport de chaînes légères libres sériques <0,125 ou >8
• Et/ou 2 facteurs des critères PETHEMA :
• Parmi la population de plasmocytes, ≥ 95 % de plasmocytes anormaux (présence ou absence de CD38, CD56, CD19 et/ou CD45)
• Immunoparésie, une réduction (en dessous de la limite normale inférieure) des niveaux de 1 ou 2 des immunoglobulines non impliquées (Ig)
• Maladie mesurable définie par l'un des éléments suivants :
• Protéine monoclonale sérique ≥ 1,0 g/dl
• Protéine monoclonale urinaire > 200 mg/24 h
• Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique > 10 mg/dL ET rapport kappa/lambda anormal (référence 0,26-1,65)
• Âge >18 ans
• Statut de performance OMS/ECOG <2 (voir annexe C).
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles > 1,0 x109/L
• Plaquettes ≥75 ×109/L
• Hémoglobine ≥10 g/dL (>6,2 mmol/l)
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min. CrCl sera calculé par la méthode Cockcroft-Gault ou eGFR (Modified Diet in Renal Disease [MDRD])
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 10 à 14 jours précédant l'entrée et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du traitement par le lénalidomide ; (voir 9.1.4)
• Les patients doivent être disposés et capables d'utiliser une contraception adéquate pendant et après le traitement (tous les hommes, toutes les femmes pré-ménopausées) (voir 9.1.4.) ; Les patientes doivent être en mesure de respecter les exigences du plan de prévention de la grossesse de l'essai clinique sur le lénalidomide ;
• Consentement éclairé écrit
• Le patient est capable de donner son consentement éclairé

Critère d'exclusion

• Les patients atteints de myélome multiple symptomatique (c.-à-d. ayant des événements définissant le myélome)
• Amylose à chaîne légère amyloïde (AL)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Traitement systémique concomitant ou traitement antérieur dans les 4 semaines pour SMM (si un patient a déjà reçu un traitement SMM, cela doit être discuté avec l'investigateur principal avant l'inclusion dans l'essai).

Le traitement par corticoïdes pour d'autres indications est autorisé

• Contre-indication à tout médicament concomitant, y compris les antiviraux, la prophylaxie anticoagulante, la prophylaxie de la lyse tumorale ou l'hydratation administrée avant le traitement
• Antécédents de réactions allergiques attribuées aux agents immunomodulateurs et aux inhibiteurs du protéasome.
• Hypertension ou diabète non contrôlé
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Maladie cardiovasculaire importante avec symptômes NYHA de grade III ou IV, ou cardiomégalie hypertrophique, ou cardiomégalie restrictive, ou infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription, ou angor instable, ou arythmie instable
• Infection active par l'hépatite B ou C
• Infection à VIH connue ou soupçonnée
• Incidence de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption.
• Neuropathie significative ≥ Grade 3 ou grade 2 avec douleur dans les 14 jours suivant l'inscription
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes (hormis le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome in situ du col de l'utérus) sauf si la patiente est asymptomatique et sans traitement actif depuis au moins 5 ans
• Chirurgie majeure dans le mois précédant l'inscription
• Insuffisance pulmonaire, cardiaque ou rénale préexistante qui empêche les mesures d'hydratation telles que décrites au paragraphe 9.1.4
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.