Carfilzomib, lenalidomide en dexamethason versus lenalidomide en dexamethason in SMM met hoog risico (HO147SMM)

Inclusiecriteria

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd smeulend multipel myeloom hebben op basis van de 2014 International Myeloma Working Group Criteria(20):
• Serum M-proteïne ≥3,0 g/dl, of urinair monoklonaal eiwit >500 mg per 24 uur, en/of monoklonale beenmergplasmacellen ≥10-60%
• Afwezigheid van CRAB-symptomen:
• bloedarmoede: hemoglobine <6,2 mmol/l (10 g/dl) of een hemoglobinewaarde van >1,2 mmol/l (2 g/dl) onder de ondergrens van normaal
• nierfalen: serumcreatinine > 2,0 mg/dL of creatinineklaring < 40 ml/min
• hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal of >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
• Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT
• Afwezigheid van myeloombepalende gebeurtenissen:
• Betrokken/niet-betrokken serum vrije lichte keten ratio ≥100 met betrokken vrije lichte keten concentratie ≥10 mg/dl
• Aanwezigheid van 2 of meer focale laesies door MRI (waarvan 2 ten minste 5 mm)
• Klonaal beenmergplasmacelpercentage ≥60%
• Patiënten moeten smeulend multipel myeloom met een hoog risico hebben op basis van de Mayo Clinic en/of de PETHEMA-criteria:
• 3 factoren van Mayo Clinic-criteria:
• Beenmergplasmacellen ≥10 %
• Serum M-proteïne ≥ 3 g/dl
• Serum vrije lichte keten verhouding <0,125 of >8
• En/of 2 factoren van PETHEMA-criteria:
• Van de plasmacelpopulatie ≥95% abnormale plasmacellen (aanwezigheid of afwezigheid van CD38, CD56, CD19 en/of CD45)
• Immunoparese, een verlaging (onder de onderste normaalgrens) van de niveaus van 1 of 2 van de niet-betrokken immunoglobulinen (Ig)
• Meetbare ziekte gedefinieerd door een van de volgende:
• Serum monoklonaal eiwit ≥ 1,0 g/dl
• Urine monoklonaal eiwit >200 mg/24 uur
• Serum immunoglobuline vrije lichte keten >10 mg/dL EN abnormale kappa/lambda ratio (referentie 0,26-1,65)
• Leeftijd >18 jaar
• WHO/ECOG prestatiestatus <2 (zie bijlage C).
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen >1,0 x109/l
• Bloedplaatjes ≥75 ×109 /L
• Hemoglobine ≥10 g/dl (>6,2 mmol/l)
• Totaal bilirubine <1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionele bovengrens van normaal
• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min. CrCl wordt berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode of eGFR (Modified Diet in Renal Disease [MDRD])
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 10 - 14 dagen vóór opname en opnieuw binnen 24 uur na aanvang van de behandeling met lenalidomide; (zie 9.1.4)
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens en na de therapie (alle mannen, alle premenopauzale vrouwen) (zie 9.1.4.); Patiënten moeten zich kunnen houden aan de vereisten van het Lenalidomide Clinical Trial Zwangerschapspreventieplan;
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Patiënt is in staat geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria

• Patiënten met symptomatisch multipel myeloom (d.w.z. met myeloom definiërende gebeurtenissen)
• Amyloïde lichte keten (AL) amyloïdose
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Gelijktijdige systemische behandeling of eerdere therapie binnen 4 weken voor SMM (als een patiënt een eerdere SMM-therapie heeft gekregen, moet dit met de hoofdonderzoeker worden besproken voordat aan het onderzoek wordt deelgenomen).

Behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties is toegestaan

• Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, waaronder antivirale middelen, antistollingsprofylaxe, tumorlysisprofylaxe of hydratatie voorafgaand aan de therapie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan immunomodulerende middelen en proteasoomremmers.
• Ongecontroleerde hypertensie of diabetes
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Significante cardiovasculaire ziekte met symptomen van NYHA graad III of IV, of hypertrofische cardiomegalie, of restrictieve cardiomegalie, of myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, of onstabiele angina of onstabiele aritmie
• Actieve hepatitis B- of C-infectie
• Bekende of vermoede hiv-infectie
• Incidentie van gastro-intestinale aandoeningen die absorptie zouden voorkomen.
• Significante neuropathie ≥graad 3 of graad 2 met pijn binnen 14 dagen na inschrijving
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten (behalve basaalcelcarcinoom van de huid of in situ cervixcarcinoom), behalve als de patiënt gedurende ten minste 5 jaar symptoomvrij en zonder actieve therapie is geweest
• Grote operatie binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving
• Reeds bestaande long-, hart- of nierfunctiestoornis die hydratatiemaatregelen verhindert zoals beschreven in paragraaf 9.1.4
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat.