Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason bei SMM mit hohem Risiko (HO147SMM)

Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes schwelendes multiples Myelom haben, basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group von 2014(20):
• Serum-M-Protein ≥ 3,0 g/dl oder monoklonales Protein im Urin > 500 mg pro 24 Stunden und/oder monoklonale Knochenmarkplasmazellen ≥ 10-60 %
• Fehlen von CRAB-Symptomen:
• Anämie: Hämoglobin < 6,2 mmol/L (10 g/dl) oder ein Hämoglobinwert von > 1,2 mmol/L (2 g/dl) unter der unteren Normgrenze
• Nierenversagen: Serum-Kreatinin > 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min
• Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) höher als die Obergrenze des Normalwerts oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
• Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT
• Fehlen myelomdefinierender Ereignisse:
• Verhältnis von beteiligten/unbeteiligten freien Leichtketten im Serum ≥ 100 mit einer Konzentration von beteiligten freien Leichtketten von ≥ 10 mg/dl
• Vorhandensein von 2 oder mehr fokalen Läsionen im MRT (2 davon mindestens 5 mm)
• Plasmazellen-Prozentsatz des klonalen Knochenmarks ≥60 %
• Patienten müssen ein schwelendes multiples Myelom mit hohem Risiko haben, basierend auf den Kriterien der Mayo-Klinik und/oder den PETHEMA-Kriterien:
• 3 Faktoren der Kriterien der Mayo Clinic:
• Knochenmarkplasmazellen ≥10 %
• Serum-M-Protein ≥ 3 g/dl
• Serumfreies Leichtkettenverhältnis < 0,125 oder > 8
• Und/oder 2 Faktoren der PETHEMA-Kriterien:
• Von der Plasmazellpopulation ≥95 % abnorme Plasmazellen (Anwesenheit oder Abwesenheit von CD38, CD56, CD19 und/oder CD45)
• Immunoparese, eine Verringerung (unter die untere Normgrenze) der Spiegel von 1 oder 2 der unbeteiligten Immunglobuline (Ig)
• Messbare Krankheit, definiert durch eines der folgenden:
• Monoklonales Protein im Serum ≥ 1,0 g/dl
• Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden
• Freie leichte Kette von Serum-Immunglobulin > 10 mg/dl UND anormales Kappa/Lambda-Verhältnis (Referenz 0,26-1,65)
• Alter >18 Jahre
• WHO/ECOG-Leistungsstatus <2 (siehe Anhang C).
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109 /L
• Blutplättchen ≥75 × 109 /L
• Hämoglobin ≥10 g/dl (>6,2 mmol/l)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min. CrCl wird nach der Cockcroft-Gault-Methode oder eGFR (Modified Diet in Renal Disease [MDRD]) berechnet.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 10 - 14 Tagen vor der Aufnahme und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Lenalidomid-Behandlung haben; (siehe 9.1.4)
• Patientinnen müssen bereit und in der Lage sein, während und nach der Therapie eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden (alle Männer, alle prämenopausalen Frauen) (siehe 9.1.4.); Die Patientinnen müssen in der Lage sein, die Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsplans für klinische Studien mit Lenalidomid einzuhalten;
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Der Patient ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben

Ausschlusskriterien

• Patienten mit symptomatischem multiplem Myelom (d. h. myelomdefinierende Ereignisse haben)
• Amyloid Leichtketten (AL)-Amyloidose
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Gleichzeitige systemische Behandlung oder vorherige Therapie innerhalb von 4 Wochen für SMM (wenn ein Patient eine vorherige SMM-Therapie erhalten hat, muss dies vor Aufnahme in die Studie mit dem Hauptprüfarzt besprochen werden).

Die Behandlung mit Kortikosteroiden für andere Indikationen ist zulässig

• Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Virostatika, Antikoagulationsprophylaxe, Tumorlyseprophylaxe oder Flüssigkeitszufuhr vor der Therapie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf immunmodulatorische Mittel und Proteasom-Inhibitoren zurückzuführen sind.
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit Symptomen des NYHA-Grades III oder IV oder hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomegalie oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder instabile Angina oder instabile Arrhythmie
• Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion
• Bekannte oder vermutete HIV-Infektion
• Auftreten von Magen-Darm-Erkrankungen, die eine Resorption verhindern würden.
• Signifikante Neuropathie ≥Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (außer Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), außer wenn die Patientin seit mindestens 5 Jahren beschwerdefrei und ohne aktive Therapie war
• Größere Operation innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung
• Vorbestehende Lungen-, Herz- oder Nierenfunktionsstörung, die Flüssigkeitszufuhrmaßnahmen wie in Abschnitt 9.1.4 beschrieben verhindert
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.