Carfilzomibe, Lenalidomida e Dexametasona versus Lenalidomida e Dexametasona em SMM de alto risco (HO147SMM)

Critério de inclusão

• Os pacientes devem ter mieloma múltiplo latente confirmado histologicamente ou citologicamente com base nos critérios do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma de 2014(20):
• Proteína M sérica ≥3,0 g/dl, ou proteína monoclonal urinária >500 mg por 24 horas, e/ou células plasmáticas monoclonais da medula óssea ≥10-60%
• Ausência de sintomas de CRAB:
• anemia: hemoglobina <6,2 mmol/L (10 g/dL) ou um valor de hemoglobina >1,2 mmol/L (2 g/dL) abaixo do limite inferior do normal
• insuficiência renal: creatinina sérica > 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina < 40 ml/min
• hipercalcemia: cálcio sérico >0·25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal ou >2·75 mmol/L (>11 mg/dL)
• Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET-CT
• Ausência de eventos definidores de mieloma:
• Proporção de cadeia leve livre sérica envolvida/não envolvida ≥100 com concentração de cadeia leve livre envolvida ≥10 mg/dl
• Presença de 2 ou mais lesões focais por ressonância magnética (2 das quais pelo menos 5 mm)
• Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea clonal ≥60%
• Os pacientes devem ter mieloma múltiplo latente de alto risco com base na Clínica Mayo e/ou nos critérios PETHEMA:
• 3 fatores dos critérios da Mayo Clinic:
• Células plasmáticas da medula óssea ≥10%
• Proteína M sérica ≥ 3 g/dl
• Proporção de cadeia leve livre no soro <0,125 ou >8
• E/ou 2 fatores dos critérios PETHEMA:
• Da população de células plasmáticas ≥95% de células plasmáticas anormais (presença ou ausência de CD38, CD56, CD19 e/ou CD45)
• Imunoparesia, uma redução (abaixo do limite inferior normal) nos níveis de 1 ou 2 das imunoglobulinas não envolvidas (Ig)
• Doença mensurável definida por qualquer um dos seguintes:
• Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dl
• Proteína monoclonal na urina >200 mg/24 horas
• Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica >10 mg/dL E relação kappa/lambda anormal (referência 0,26-1,65)
• Idade >18 anos
• Status de desempenho WHO/ECOG <2 (consulte o Apêndice C).
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos >1,0 x109 /L
• Plaquetas ≥75 ×109 /L
• Hemoglobina ≥10 g/dL (>6,2 mmol/l)
• Bilirrubina total <1,5 x limite superior institucional do normal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × limite superior institucional do normal
• Depuração da creatinina ≥ 50 ml/min. CrCl será calculado pelo método Cockcroft-Gault ou eGFR (Modified Diet in Renal Disease [MDRD])
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 10 - 14 dias antes da entrada e novamente dentro de 24 horas após o início do tratamento com lenalidomida; (ver 9.1.4)
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de usar métodos contraceptivos adequados durante e após a terapia (todos os homens, todas as mulheres na pré-menopausa) (ver 9.1.4.); Os pacientes devem ser capazes de cumprir os requisitos do Plano de Prevenção de Gravidez do Ensaio Clínico de Lenalidomida;
• Consentimento informado por escrito
• O paciente é capaz de dar consentimento informado

Critério de exclusão

• Pacientes com mieloma múltiplo sintomático (i.e. ter eventos definidores de mieloma)
• Amiloidose amilóide de cadeia leve (AL)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Tratamento sistêmico concomitante ou terapia anterior dentro de 4 semanas para SMM (se um paciente recebeu qualquer terapia SMM anterior, isso deve ser discutido com o Investigador Principal antes da inclusão no estudo).

O tratamento com corticosteroides para outras indicações é permitido

• Contra-indicação para qualquer medicação concomitante, incluindo antivirais, profilaxia de anticoagulação, profilaxia de lise tumoral ou hidratação antes da terapia
• História de reações alérgicas atribuídas a agentes imunomoduladores e inibidores de proteassoma.
• Hipertensão ou diabetes não controlada
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Doença cardiovascular significativa com sintomas NYHA grau III ou IV, ou cardiomegalia hipertrófica, ou cardiomegalia restritiva, ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição, ou angina instável, ou arritmia instável
• Infecção ativa por hepatite B ou C
• Infecção por HIV conhecida ou suspeita
• Incidência de doença gastrointestinal que impediria a absorção.
• Neuropatia significativa ≥Grau 3 ou grau 2 com dor dentro de 14 dias após a inscrição
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em andamento.
• História de outra malignidade (além de carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero), exceto se o paciente estiver livre de sintomas e sem terapia ativa por pelo menos 5 anos
• Cirurgia de grande porte dentro de 1 mês antes da inscrição
• Insuficiência pulmonar, cardíaca ou renal pré-existente que impeça as medidas de hidratação conforme descrito no parágrafo 9.1.4
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.