Karfilzomib, lenalidomid i deksametazon w porównaniu z lenalidomidem i deksametazonem w SMM wysokiego ryzyka (HO147SMM)

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie tlącego się szpiczaka mnogiego w oparciu o kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka z 2014 r.(20):
• Białko M w surowicy ≥3,0 g/dl lub białko monoklonalne w moczu >500 mg na 24 godziny i/lub monoklonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10-60%
• Brak objawów CRAB:
• niedokrwistość: Hemoglobina <6,2 mmol/l (10 g/dl) lub wartość hemoglobiny >1,2 mmol/l (2 g/dl) poniżej dolnej granicy normy
• niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny < 40 ml/min
• hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
• Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, CT lub PET-CT
• Brak zdarzeń definiujących szpiczaka:
• Stosunek wolnych łańcuchów lekkich zaangażowanych/niezajętych w surowicy ≥100 ze stężeniem zaangażowanych wolnych łańcuchów lekkich ≥10 mg/dl
• Obecność 2 lub więcej zmian ogniskowych w MRI (z których 2 co najmniej 5 mm)
• Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%
• Pacjenci muszą mieć wysokiego ryzyka tlącego się szpiczaka mnogiego w oparciu o kryteria Mayo Clinic i/lub PETHEMA:
• 3 czynniki kryteriów Mayo Clinic:
• Komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10%
• Białko M w surowicy ≥ 3 g/dl
• Stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy <0,125 lub >8
• I/lub 2 czynniki kryteriów PETHEMA:
• W populacji komórek plazmatycznych ≥95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych (obecność lub brak CD38, CD56, CD19 i/lub CD45)
• Immunopareza, zmniejszenie (poniżej dolnej granicy normy) poziomu 1 lub 2 niezaangażowanych immunoglobulin (Ig)
• Mierzalna choroba zdefiniowana przez jedno z poniższych kryteriów:
• Białko monoklonalne w surowicy ≥ 1,0 g/dl
• Białko monoklonalne w moczu >200 mg/24 godz
• Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy >10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek kappa/lambda (referencja 0,26-1,65)
• Wiek >18 lat
• Stan sprawności WHO/ECOG <2 (patrz Załącznik C).
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofilów >1,0 x109 /L
• Płytki krwi ≥75 × 109 /l
• Hemoglobina ≥10 g/dl (>6,2 mmol/l)
• Bilirubina całkowita <1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × instytucjonalna górna granica normy
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min. CrCl zostanie obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta lub eGFR (zmodyfikowana dieta w chorobach nerek [MDRD])
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 10-14 dni przed przyjęciem i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia lenalidomidem; (patrz 9.1.4)
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie i po terapii (wszyscy mężczyźni, wszystkie kobiety przed menopauzą) (patrz 9.1.4.); Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać wymagań planu zapobiegania ciąży w ramach badania klinicznego lenalidomidu;
• Pisemna świadoma zgoda
• Pacjent jest w stanie wyrazić świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci z objawowym szpiczakiem mnogim (tj. zdarzenia definiujące szpiczaka)
• Amyloidoza łańcuchów lekkich (AL).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe lub wcześniejsza terapia SMM w ciągu 4 tygodni (jeśli pacjent otrzymał wcześniej jakąkolwiek terapię SMM, należy to omówić z głównym badaczem przed włączeniem do badania).

Dozwolone jest leczenie kortykosteroidami z innych wskazań

• Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, w tym leków przeciwwirusowych, profilaktyki przeciwzakrzepowej, profilaktyki rozpadu guza lub nawodnienia podawanego przed terapią
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych lekom immunomodulującym i inhibitorom proteasomu.
• Niekontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa z objawami III lub IV stopnia NYHA lub kardiomegalia przerostowa lub restrykcyjna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub niestabilna dławica piersiowa lub niestabilna arytmia
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Znane lub podejrzewane zakażenie wirusem HIV
• Występowanie chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiają wchłanianie.
• Istotna neuropatia ≥ stopnia 3 lub stopnia 2 z bólem w ciągu 14 dni od włączenia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja.
• Historia innego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ), chyba że pacjentka nie miała objawów i nie była leczona przez co najmniej 5 lat
• Poważna operacja w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją
• Istniejące wcześniej upośledzenie czynności płuc, serca lub nerek, które uniemożliwia nawodnienie zgodnie z opisem w punkcie 9.1.4
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne i geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.