Carfilzomib, lenalidomide e desametasone rispetto a lenalidomide e desametasone nella SMM ad alto rischio (HO147SMM)

Criterio di inclusione

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo smoldering confermato istologicamente o citologicamente in base ai criteri del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma del 2014(20):
• Proteina M sierica ≥3,0 g/dl, o proteina monoclonale urinaria >500 mg per 24 ore, e/o plasmacellule monoclonali del midollo osseo ≥10-60 %
• Assenza di sintomi CRAB:
• anemia: Emoglobina <6,2 mmol/L (10 g/dL) o un valore di emoglobina >1,2 mmol/L (2 g/dL) al di sotto del limite inferiore della norma
• insufficienza renale: creatinina sierica > 2,0 mg/dL o clearance della creatinina < 40 ml/min
• ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
• Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC
• Assenza di eventi che definiscono il mieloma:
• Rapporto catene leggere libere sieriche coinvolte/non coinvolte ≥100 con concentrazione di catene leggere libere coinvolte ≥10 mg/dl
• Presenza di 2 o più lesioni focali alla RM (di cui 2 di almeno 5 mm)
• Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥60%
• I pazienti devono avere un mieloma multiplo smoldering ad alto rischio in base ai criteri della Mayo Clinic e/o PETHEMA:
• 3 fattori dei criteri della Mayo Clinic:
• Plasmacellule del midollo osseo ≥10%
• Proteina M sierica ≥ 3 g/dl
• Rapporto di catene leggere libere nel siero <0,125 o >8
• E/o 2 fattori dei criteri PETHEMA:
• Della popolazione di plasmacellule ≥95% plasmacellule anomale (presenza o assenza di CD38, CD56, CD19 e/o CD45)
• Immunoparesi, una riduzione (al di sotto del limite inferiore normale) dei livelli di 1 o 2 delle immunoglobuline non coinvolte (Ig)
• Malattia misurabile definita da uno qualsiasi dei seguenti:
• Proteina monoclonale sierica ≥ 1,0 g/dl
• Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore
• Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >10 mg/dL E rapporto kappa/lambda anomalo (riferimento 0,26-1,65)
• Età >18 anni
• Performance status OMS/ECOG <2 (vedi Appendice C).
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 109 /L
• Piastrine ≥75 × 109 /L
• Emoglobina ≥10 g/dL (>6,2 mmol/l)
• Bilirubina totale <1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3.0 × limite superiore istituzionale del normale
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min. CrCl sarà calcolato con il metodo Cockcroft-Gault o eGFR (Dieta modificata nelle malattie renali [MDRD])
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 10-14 giorni prima dell'ingresso e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del trattamento con lenalidomide; (vedi 9.1.4)
• Le pazienti devono essere disposte e capaci di usare un'adeguata contraccezione durante e dopo la terapia (tutti gli uomini, tutte le donne in pre-menopausa) (vedi 9.1.4.); Le pazienti devono essere in grado di aderire ai requisiti del Piano di prevenzione della gravidanza della sperimentazione clinica con lenalidomide;
• Consenso informato scritto
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato

Criteri di esclusione

• Pazienti con mieloma multiplo sintomatico (es. avere eventi che definiscono il mieloma)
• Amiloidosi a catena leggera (AL) amiloide
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Trattamento sistemico concomitante o terapia precedente entro 4 settimane per SMM (se un paziente ha ricevuto una precedente terapia SMM, questo deve essere discusso con il Principal Investigator prima dell'inclusione nello studio).

È consentito il trattamento con corticosteroidi per altre indicazioni

• Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi antivirali, profilassi anticoagulante, profilassi contro la lisi tumorale o idratazione somministrata prima della terapia
• Storia di reazioni allergiche attribuite ad agenti immunomodulatori e inibitori del proteasoma.
• Ipertensione incontrollata o diabete
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Malattia cardiovascolare significativa con sintomi di grado NYHA III o IV, o cardiomegalia ipertrofica, o cardiomegalia restrittiva, o infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, o angina instabile o aritmia instabile
• Infezione attiva da epatite B o C
• Infezione da HIV nota o sospetta
• Incidenza di malattie gastrointestinali che impedirebbero l'assorbimento.
• Neuropatia significativa ≥Grado 3 o grado 2 con dolore entro 14 giorni dall'arruolamento
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva.
• Storia di altri tumori maligni (a parte il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma della cervice in situ) tranne se il paziente è stato privo di sintomi e senza terapia attiva per almeno 5 anni
• Chirurgia maggiore entro 1 mese prima dell'arruolamento
• Compromissione polmonare, cardiaca o renale preesistente che impedisce le misure di idratazione descritte al paragrafo 9.1.4
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.