Une étude de deux doses d'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique récidivante/réfractaire éligibles à une greffe

Critère d'intégration:

1. LAL à cellules B positives CD22 à précurseurs récidivants ou réfractaires avec moelle M2 ou M3 (≥ 5 % de blastes) et éligibles à la GCSH ;

2. Avoir 1 ou plusieurs des facteurs de risque suivants pour développer la VOD :

   1. En raison de recevoir Salvage 2 ou plus ;
   2. HSCT antérieur ;
   3. Âge ≥55 ans.
   4. Maladie hépatique en cours ou antérieure pouvant inclure des antécédents d'hépatite ou de lésion hépatique d'origine médicamenteuse, ainsi qu'une stéatose hépatique, une stéatohépatite non alcoolique, des élévations initiales de la bilirubine > limite supérieure de la normale (LSN) et ≤ 1,5 x LSN.
3. Les patients atteints de LAL Ph+ doivent avoir échoué à un traitement avec au moins 1 inhibiteur de la tyrosine kinase de deuxième ou troisième génération et une chimiothérapie d'induction multi-agents standard ;
4. Les patients de Salvage 1 avec une rechute tardive doivent être considérés comme de mauvais candidats pour une réinduction avec un traitement initial ;
5. Patients atteints de lymphome lymphoblastique et atteinte de la moelle osseuse 5 % de lymphoblastes par évaluation morphologique ;
6. Âge 18 ans à 75 ans;
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 2;
8. Fonction hépatique adéquate, y compris bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert, et aspartate et alanine aminotransférase (AST et ALT) ≤ 2,5 x LSN ;
9. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou tout taux de créatinine sérique associé à une clairance de la créatinine mesurée ou calculée > = 40 mL/min ;

10. Les patients masculins et féminins en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 8 mois (femmes) et 5 mois (hommes) après la dernière dose du traitement assigné. Un patient est en âge de procréer si, de l'avis de l'investigateur, il est biologiquement capable d'avoir des enfants et est sexuellement actif. Les sujets féminins en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :

    1. Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; et avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant l'état postménopausique ;
    2. Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ;
    3. Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée. Tous les autres sujets féminins (y compris les sujets féminins avec ligature des trompes) sont considérés comme en âge de procréer.
11. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude ; les patients ayant une capacité mentale nécessitant la présence d'un représentant légal seront exclus de l'étude ;
12. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Rechute extramédullaire isolée (c'est-à-dire testiculaire ou système nerveux central);
2. la leucémie aiguë de Burkitt ou de phénotype mixte selon les critères OMS 2008 ;
3. Leucémie active du système nerveux central (SNC), telle que définie par des preuves morphologiques sans équivoque de lymphoblastes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), utilisation d'un traitement local dirigé par le SNC pour une maladie active au cours des 28 jours précédents, leucémie symptomatique du SNC (c.-à-d. paralysie des nerfs crâniens ou autre dysfonctionnement neurologique significatif) dans les 28 jours. La médication intrathécale prophylactique n'est pas un motif d'exclusion ;

4. Chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant la randomisation avec les exceptions suivantes :

   1. Pour réduire le nombre de lymphoblastes circulants ou palliatif : c'est-à-dire, stéroïdes, hydroxyurée ou vincristine ;
   2. Pour l'entretien de la LAL : mercaptopurine, méthotrexate, vincristine, thioguanine et/ou inhibiteurs de la tyrosine kinase.

   Les patients doivent s'être remis d'une toxicité aiguë non hématologique (jusqu'au grade 1 ou moins) de tous les traitements antérieurs avant l'inscription.

5. Anticorps monoclonaux antérieurs dans les 6 semaines suivant la randomisation, à l'exception du rituximab qui doit être arrêté au moins 2 semaines avant la randomisation ;
6. Traitement antérieur par inotuzumab ozogamicine ou autre immunothérapie anti-CD22 dans les 6 mois précédant la randomisation ;
7. Transplantation allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 90 jours précédant la randomisation. Les patients doivent avoir terminé un traitement d'immunosuppression pour le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) avant l'inscription. Lors de la randomisation, les patients ne doivent pas avoir de GvHD aiguë de grade 2 ou plus, ni de GvHD chronique étendue ;
8. Nombre absolu de lymphoblastes périphériques > 10 000/L (le traitement par hydroxyurée et/ou stéroïdes/vincristine est autorisé dans les 2 semaines suivant la randomisation pour réduire le nombre de globules blancs [WBC] );
9. Vascularites systémiques connues (p. ex., granulomatose de Wegener, périartérite noueuse, lupus érythémateux disséminé), immunodéficience primaire ou secondaire (telle qu'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH] ou une maladie inflammatoire grave) ;
10. Infection active à l'hépatite B telle que mise en évidence par l'antigène de surface de l'hépatite B, infection active à l'hépatite C (doit être négatif pour les anticorps anti-hépatite C ou négatif pour l'acide ribonucléique de l'hépatite C), ou séropositivité connue pour le VIH. Le dépistage du VIH peut devoir être effectué conformément aux réglementations locales ou aux pratiques locales ;
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ;
12. Trouble médical instable ou grave non contrôlé (p. ex., fonction cardiaque instable ou trouble pulmonaire instable) ;
13. Tumeur maligne active concomitante autre que le cancer de la peau autre que le mélanome, le carcinome in situ du col de l'utérus ou le cancer localisé de la prostate qui a été définitivement traité par radiothérapie ou chirurgie. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes sont éligibles à condition qu'ils n'aient pas eu de maladie depuis> = 2 ans ;
14. Patients atteints d'une maladie cardiaque active ou présentant une insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA);
15. QTcF > 470 msec (basé sur la moyenne de 3 électrocardiogrammes [ECG] consécutifs) ;
16. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation ;
17. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée qui ne serait pas de nature vasovagale, ou d'états bradycardiques chroniques tels qu'un bloc sino-auriculaire ou des degrés plus élevés de bloc auriculo-ventriculaire (AV) à moins qu'un stimulateur cardiaque permanent n'ait été implanté ;
18. Troubles électrolytiques incontrôlés pouvant aggraver les effets d'un médicament allongeant l'intervalle QTc (p. ex., hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie);
19. Maladie veino-occlusive hépatique (VOD) ou syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS) confirmé ou en cours, ou autre maladie hépatique grave ou en cours, telle que la cirrhose ou l'hyperplasie nodulaire régénérative ;
20. Administration du vaccin vivant dans les 6 semaines précédant la randomisation ;
21. Preuve d'une infection active grave actuelle non contrôlée (y compris septicémie, bactériémie, fongémie) ou patients ayant des antécédents récents (dans les 4 mois) d'infections des tissus profonds telles que la fasciite ou l'ostéomyélite ;
22. Patients ayant eu une réaction allergique grave ou une réaction anaphylactique à tout anticorps monoclonal humanisé ;
23. Sujets féminins enceintes ; sujets féminins allaitants; sujets masculins fertiles et sujets féminins en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une contraception hautement efficace comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 8 mois (femmes) et 5 mois (hommes) après la dernière dose de produit expérimental ;
24. Les membres du personnel du site d'investigation directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, les membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur ou les sujets qui sont des employés de Pfizer, y compris les membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude ;
25. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude et/ou pendant la participation à l'étude (jusqu'à la fin de la visite de traitement );
26. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou des anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le jugement de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.