Uno studio su due dosi di Inotuzumab ozogamicina in pazienti idonei al trapianto di leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria

Criterio di inclusione:

1. LLA a cellule B positiva per CD22 precursore recidivante o refrattario con midollo M2 o M3 (blasti ≥5%) e che sono eleggibili per HSCT;

2. Avere 1 o più dei seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di VOD:

   1. Dovuto ricevere Salvataggio 2 o superiore;
   2. Precedente HSCT;
   3. Età ≥55 anni.
   4. Malattia epatica in corso o pregressa che può includere una precedente storia di epatite o danno epatico indotto da farmaci, nonché steatosi epatica, steatoepatite non alcolica, aumenti basali della bilirubina> limite superiore della norma (ULN) e ≤1,5 ​​x ULN.
3. I pazienti con LLA Ph+ devono aver fallito il trattamento con almeno 1 inibitore della tirosin-chinasi di seconda o terza generazione e chemioterapia di induzione multiagente standard;
4. I pazienti in Salvage 1 con recidiva tardiva dovrebbero essere considerati candidati scarsi per la reinduzione con la terapia iniziale;
5. Pazienti con linfoma linfoblastico e coinvolgimento del midollo osseo 5% di linfoblasti secondo la valutazione morfologica;
6. Età da 18 anni a 75 anni;
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 2;
8. Adeguata funzionalità epatica, inclusa bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert, e aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤2,5 x ULN;
9. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o qualsiasi livello di creatinina sierica associato a una clearance della creatinina misurata o calcolata >=40 mL/min;

10. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile e a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per un minimo di 8 mesi (femmine) e 5 mesi (maschi) dopo l'ultima dose del trattamento assegnato. Un paziente è potenzialmente fertile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo. I soggetti di sesso femminile potenzialmente non fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

    1. Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; e avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale;
    2. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
    3. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (compresi i soggetti di sesso femminile con legatura delle tube) sono considerati potenzialmente fertili.
11. Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio; i pazienti con capacità mentali che richiedono la presenza di un rappresentante legalmente autorizzato saranno esclusi dallo studio;
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Recidiva extramidollare isolata (ossia, testicolare o sistema nervoso centrale);
2. leucemia acuta di Burkitt o fenotipo misto basata sui criteri dell'OMS 2008;
3. Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC), come definita dall'evidenza morfologica inequivocabile di linfoblasti nel liquido cerebrospinale (CSF), uso di trattamento locale diretto al SNC per malattia attiva nei 28 giorni precedenti, leucemia sintomatica del SNC (ossia, paralisi dei nervi cranici o altra disfunzione neurologica significativa) entro 28 giorni. La profilassi intratecale non è motivo di esclusione;

4. Precedente chemioterapia entro 2 settimane prima della randomizzazione con le seguenti eccezioni:

   1. Per ridurre la conta dei linfoblasti circolanti o palliativo: cioè, steroidi, idrossiurea o vincristina;
   2. Per TUTTO il mantenimento: mercaptopurina, metotrexato, vincristina, tioguanina e/o inibitori della tirosin-chinasi.

   I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità acuta non ematologica (fino al grado 1 o inferiore) di tutte le precedenti terapie prima dell'arruolamento.

5. Precedenti anticorpi monoclonali entro 6 settimane dalla randomizzazione, ad eccezione di rituximab che deve essere interrotto almeno 2 settimane prima della randomizzazione;
6. Precedente trattamento con inotuzumab ozogamicin o altra immunoterapia anti CD22 entro 6 mesi prima della randomizzazione;
7. - Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 90 giorni prima della randomizzazione. I pazienti devono aver completato la terapia immunosoppressiva per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) prima dell'arruolamento. Alla randomizzazione, i pazienti non devono avere GvHD acuta di grado 2 o superiore o GvHD cronica estesa;
8. Conta assoluta dei linfoblasti periferici >=10.000 /L (il trattamento con idrossiurea e/o steroidi/vincristina è consentito entro 2 settimane dalla randomizzazione per ridurre la conta dei globuli bianchi);
9. vasculiti sistemiche note (p. es., granulomatosi di Wegener, poliarterite nodosa, lupus eritematoso sistemico), immunodeficienza primaria o secondaria (come infezione da virus dell'immunodeficienza umana [HIV] o grave malattia infiammatoria);
10. Infezione attiva da epatite B come evidenziato dall'antigene di superficie dell'epatite B, infezione attiva da epatite C (deve essere negativo agli anticorpi anti-epatite C o negativo all'acido ribonucleico dell'epatite C) o sieropositività nota per l'HIV. Potrebbe essere necessario eseguire il test HIV in conformità con le normative locali o la pratica locale;
11. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della randomizzazione;
12. Condizione medica instabile o grave non controllata (p. es., funzione cardiaca instabile o condizione polmonare instabile);
13. Tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o cancro alla prostata localizzato che è stato sicuramente trattato con radiazioni o intervento chirurgico. I pazienti con pregresse neoplasie sono eleggibili a condizione che siano liberi da malattia da >=2 anni;
14. Pazienti con cardiopatia attiva o presenza di insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA);
15. QTcF >470 msec (basato sulla media di 3 elettrocardiogrammi [ECG] consecutivi);
16. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione;
17. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa, o sincope inspiegabile non ritenuta di natura vasovagale, o stati bradicardici cronici come blocco senoatriale o gradi più elevati di blocco atrioventricolare (AV) a meno che non sia stato impiantato un pacemaker permanente;
18. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono aggravare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QTc (p. es., ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia);
19. Pregressa malattia epatica veno-occlusiva (VOD) confermata o in corso o sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS) o altra malattia epatica grave o in corso in corso come cirrosi o iperplasia nodulare rigenerativa;
20. Somministrazione di vaccino vivo entro 6 settimane prima della randomizzazione;
21. Evidenza di infezione attiva grave in corso non controllata (incluse sepsi, batteriemia, fungemia) o pazienti con una storia recente (entro 4 mesi) di infezioni dei tessuti profondi come fascite o osteomielite;
22. Pazienti che hanno avuto una grave reazione allergica o reazione anafilattica a qualsiasi anticorpo monoclonale umanizzato;
23. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza; soggetti di sesso femminile che allattano; soggetti di sesso maschile fertili e soggetti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare una contraccezione altamente efficace come indicato in questo protocollo per la durata dello studio e per un minimo di 8 mesi (femmine) e 5 mesi (maschi) dopo l'ultima dose di prodotto sperimentale;
24. Membri del personale del sito investigativo direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo Sperimentatore, o soggetti che sono dipendenti Pfizer, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio;
25. Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio (fino alla fine della visita di trattamento);
26. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, in il giudizio dell'Investigatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.