Két inotuzumab ozogamicin dózis vizsgálata relapszusos/refrakter akut limfoblasztos leukémiás transzplantációra jogosult betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Relapszusos vagy refrakter prekurzor CD22 pozitív B-sejt ALL M2 vagy M3 velővel (≥5% blasztok) és akik alkalmasak HSCT-re;

2. Az alábbi kockázati tényezők közül egy vagy több van a VOD kialakulásában:

   1. 2 vagy nagyobb mentés miatt;
   2. Korábbi HSCT;
   3. Életkor ≥55 év.
   4. Folyamatos vagy korábbi májbetegség, amely magában foglalhatja a kórelőzményben szereplő hepatitis vagy gyógyszer okozta májkárosodás, valamint májzsugorodás, nem alkoholos steatohepatitis, a bilirubin kiindulási emelkedése a normál felső határa felett (ULN) és ≤1,5-szerese a normálérték felső határának.
3. A Ph+ ALL betegek legalább 1 második vagy harmadik generációs tirozin kináz gátlóval és standard többszeres indukciós kemoterápiával sikertelennek bizonyultak;
4. Az 1. mentésben szereplő, késői relapszusban szenvedő betegeket rossz jelölteknek kell tekinteni a kezdeti terápia újraindukciójára;
5. Limfoblasztos limfómában és csontvelő érintettségben szenvedő betegek morfológiai értékelés alapján 5% limfoblaszt;
6. Életkor 18 év és 75 év között;
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0 2;
8. Megfelelő májműködés, beleértve a teljes szérum bilirubint ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a betegnél dokumentált Gilbert-szindróma, és aszpartát és alanin aminotranszferáz (AST és ALT) ≤ 2,5 x ULN;
9. A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy bármely szérum kreatinin szint, amely >=40 ml/perc mért vagy számított kreatinin clearance-hez kapcsolódik;

10. A fogamzóképes korú és a terhesség kockázatának kitett férfi- és nőbetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során, és legalább 8 hónapig (nők) és 5 hónapig (férfiak) a kijelölt kezelés utolsó adagját követően. Fogamzóképes az a beteg, aki a vizsgáló véleménye szerint biológiailag alkalmas a gyermekvállalásra és szexuálisan aktív. A nem fogamzóképes női alanyoknak az alábbi kritériumok közül legalább egynek meg kell felelniük:

    1. Elért posztmenopauzális állapot, a következőképpen definiálva: a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapra történő megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül; és a szérum follikulust stimuláló hormon (FSH) szintje megerősíti a posztmenopauzális állapotot;
    2. dokumentált méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át;
    3. Orvosilag igazolt petefészek-elégtelensége van. Minden más női alany (beleértve a petevezeték-lekötéssel rendelkező női alanyokat is) fogamzóképes korúnak minősül.
11. Személyesen aláírt és keltezett, tájékozott beleegyező dokumentum bizonyítéka, amely azt jelzi, hogy az alanyt tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról; a törvényesen felhatalmazott képviselő jelenlétét igénylő szellemi képességű betegeket kizárják a vizsgálatból;
12. Hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. Izolált extramedulláris visszaesés (azaz here vagy központi idegrendszer);
2. Burkitt-féle vagy kevert fenotípusú akut leukémia a WHO 2008-as kritériumai alapján;
3. Aktív központi idegrendszeri (CNS) leukémia, amelyet az agy-gerincvelői folyadékban (CSF) található limfoblasztok egyértelmű morfológiai bizonyítékai határoznak meg, a központi idegrendszerre irányított helyi kezelés alkalmazása aktív betegség esetén az elmúlt 28 napon belül, tüneti központi idegrendszeri leukémia (azaz agyidegbénulás, ill. egyéb jelentős neurológiai diszfunkció) 28 napon belül. A profilaktikus intratekális gyógyszeres kezelés nem kizáró ok;

4. Korábbi kemoterápia a randomizálás előtti 2 héten belül, az alábbi kivételekkel:

   1. A keringő limfoblasztok számának csökkentésére vagy enyhítésére: pl. szteroidok, hidroxi-karbamid vagy vinkrisztin;
   2. ALL fenntartásához: merkaptopurin, metotrexát, vinkrisztin, tioguanin és/vagy tirozin kináz gátlók.

   A betegeknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kezelés során alkalmazott akut nem hematológiai toxicitásból (1-es fokozatig vagy annál alacsonyabb fokozatig) a felvétel előtt.

5. Korábbi monoklonális antitestek a randomizálást követő 6 héten belül, a rituximab kivételével, amelynek adását legalább 2 héttel a randomizálás előtt fel kell függeszteni;
6. Inotuzumab ozogamicin kezelés vagy más anti-CD22 immunterápia a randomizáció előtt 6 hónapon belül;
7. Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) a randomizálás előtt 90 napon belül. A betegeknek a graft versus host betegség (GvHD) kezelésére immunszuppressziós terápiát kell végezniük a felvétel előtt. A randomizálás során a betegek nem szenvedhetnek 2-es vagy magasabb fokozatú akut GvHD-t vagy kiterjedt krónikus GvHD-t;
8. Perifériás abszolút limfoblasztszám >=10 000 /L (hidroxi-karbamiddal és/vagy szteroidokkal/vinkrisztinnel végzett kezelés a randomizálást követő 2 héten belül megengedett a fehérvérsejtszám [WBC] számának csökkentése érdekében);
9. Ismert szisztémás vasculitisek (pl. Wegener granulomatosis, polyarteritis nodosa, szisztémás lupus erythematosus), primer vagy másodlagos immunhiány (például humán immundeficiencia vírus [HIV] fertőzés vagy súlyos gyulladásos betegség);
10. Aktív hepatitis B fertőzés, amit hepatitis B felületi antigén igazol, aktív hepatitis C fertőzés (hepatitis C elleni antitest negatívnak vagy hepatitis C ribonukleinsav negatívnak kell lennie), vagy ismert HIV szeropozitivitás. Lehetséges, hogy a HIV-tesztet a helyi előírásoknak vagy a helyi gyakorlatnak megfelelően kell elvégezni;
11. Nagy műtét a randomizálás előtt 4 héten belül;
12. Instabil vagy súlyos, nem kontrollált egészségügyi állapot (pl. instabil szívműködés vagy instabil tüdőbetegség);
13. Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy a lokalizált prosztatarákot, amelyet határozottan sugárkezeléssel vagy műtéttel kezeltek. Korábban rosszindulatú daganatos betegek is jogosultak arra, hogy több mint 2 éve betegségmentesek legyenek;
14. Aktív szívbetegségben vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek;
15. QTcF >470 msec (3 egymást követő elektrokardiogram [EKG] átlaga alapján);
16. Szívinfarktus a randomizációt megelőző 6 hónapon belül;
17. Klinikailag jelentős kamrai aritmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás, amelyről nem feltételezik, hogy vazovagális jellegű, vagy krónikus bradycardiás állapotok, például sinoatrialis blokk vagy magasabb fokú atrioventricularis (AV) blokk, kivéve, ha állandó pacemakert ültettek be;
18. Kontrollálatlan elektrolit-rendellenességek, amelyek súlyosbíthatják a QTc-megnyújtó gyógyszer hatásait (pl. hypokalaemia, hypocalcaemia, hypomagnesemia);
19. Korábban igazolt vagy folyamatban lévő májvéna-elzáródásos betegség (VOD) vagy szinuszos obstrukciós szindróma (SOS), vagy más súlyos vagy jelenleg fennálló májbetegség, mint például cirrhosis vagy noduláris regeneratív hiperplázia;
20. Élő vakcina beadása a randomizálást megelőző 6 héten belül;
21. Kontrollálatlan jelenlegi súlyos, aktív fertőzés (beleértve a szepszist, bakterémiát, fungemiát) vagy olyan betegeknél, akiknek a közelmúltban (4 hónapon belül) mélyszöveti fertőzése, például fascitis vagy osteomyelitis szerepelt;
22. Olyan betegek, akiknek súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciója volt bármely humanizált monoklonális antitesttel szemben;
23. Terhes női alanyok; szoptató női alanyok; termékeny férfi és fogamzóképes női alanyok, akik nem hajlandók vagy nem képesek a jelen protokollban leírt, rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt, és legalább 8 hónapig (nők) és 5 hónapig (férfiak) az utolsó adag után vizsgálati termék;
24. A vizsgálat lefolytatásában közvetlenül részt vevő vizsgálati helyszíni személyzet tagjai és családtagjaik, a helyszíni munkatársak, akiket egyébként a vizsgáló felügyel, vagy a vizsgálat lefolytatásában közvetlenül részt vevő, a Pfizer alkalmazottai, beleértve családtagjaikat is;
25. Részvétel a vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő egyéb vizsgálatokban a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül és/vagy a vizsgálatban való részvétel során (a kezelési látogatás végéig);
26. Egyéb akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy évben) fennálló vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgáló megítélése szerint a témát alkalmatlanná tenné ebbe a tanulmányba való felvételre.