Um estudo de duas doses de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes elegíveis para transplante de leucemia linfoblástica aguda recidivante/refratária

Critério de inclusão:

1. LLA de células B precursora CD22 positiva recidivante ou refratária com medula M2 ou M3 (≥5% de blastos) e que são elegíveis para HSCT;

2. Tenha 1 ou mais dos seguintes fatores de risco para desenvolver VOD:

   1. Devido a receber Salvage 2 ou superior;
   2. TCTH prévio;
   3. Idade ≥55 anos.
   4. Doença hepática contínua ou prévia que pode incluir história prévia de hepatite ou lesão hepática induzida por drogas, bem como esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólica, elevações basais da bilirrubina > limite superior do normal (LSN) e ≤1,5 ​​x LSN.
3. Pacientes com LLA Ph+ devem ter falhado no tratamento com pelo menos 1 inibidor de tirosina quinase de segunda ou terceira geração e quimioterapia de indução multiagente padrão;
4. Os pacientes no Salvamento 1 com recidiva tardia devem ser considerados maus candidatos para reindução com terapia inicial;
5. Pacientes com linfoma linfoblástico e envolvimento da medula óssea 5% de linfoblastos por avaliação morfológica;
6. Idade 18 anos a 75 anos;
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 2;
8. Função hepática adequada, incluindo bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada e aspartato e alanina aminotransferase (AST e ALT) ≤2,5 x LSN;
9. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou qualquer nível de creatinina sérica associado a uma depuração de creatinina medida ou calculada de >=40 mL/min;

10. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar e com risco de gravidez devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por um período mínimo de 8 meses (mulheres) e 5 meses (homens) após a última dose do tratamento designado. Um paciente tem potencial para engravidar se, na opinião do Investigador, ele/ela é biologicamente capaz de ter filhos e é sexualmente ativo. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

    1. Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; e ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa;
    2. Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;
    3. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada. Todas as outras mulheres (incluindo mulheres com ligaduras de trompas) são consideradas com potencial para engravidar.
11. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o sujeito foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo; serão excluídos do estudo pacientes com incapacidade mental que requeira a presença de um representante legalmente autorizado;
12. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Recidiva extramedular isolada (ou seja, testicular ou sistema nervoso central);
2. leucemia aguda de Burkitt ou fenótipo misto com base nos critérios de 2008 da OMS;
3. Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme definido por evidência morfológica inequívoca de linfoblastos no líquido cefalorraquidiano (LCR), uso de tratamento local direcionado ao SNC para doença ativa nos últimos 28 dias, leucemia sintomática do SNC (isto é, paralisias de nervos cranianos ou outra disfunção neurológica significativa) em 28 dias. A medicação intratecal profilática não é motivo de exclusão;

4. Quimioterapia prévia dentro de 2 semanas antes da randomização com as seguintes exceções:

   1. Para reduzir a contagem de linfoblastos circulantes ou paliação: ou seja, esteroides, hidroxiureia ou vincristina;
   2. Para manutenção de LLA: mercaptopurina, metotrexato, vincristina, tioguanina e/ou inibidores de tirosina quinase.

   Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade não hematológica aguda (até Grau 1 ou menos) de todas as terapias anteriores antes da inscrição.

5. Anticorpos monoclonais anteriores dentro de 6 semanas após a randomização, com exceção de rituximabe, que deve ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes da randomização;
6. Tratamento anterior com inotuzumab ozogamicina ou outra imunoterapia anti-CD22 dentro de 6 meses antes da randomização;
7. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 90 dias antes da randomização. Os pacientes devem ter concluído a terapia de imunossupressão para o tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) antes da inscrição. Na randomização, os pacientes não devem ter GvHD aguda de Grau 2 ou superior, ou GvHD crônica extensa;
8. Contagem absoluta de linfoblastos periféricos >=10.000 /L (o tratamento com hidroxiureia e/ou esteróides/vincristina é permitido dentro de 2 semanas após a randomização para reduzir a contagem de glóbulos brancos [WBC]);
9. Vasculites sistêmicas conhecidas (por exemplo, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, lúpus eritematoso sistêmico), imunodeficiência primária ou secundária (como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] ou doença inflamatória grave);
10. Infecção ativa por hepatite B, conforme evidenciado pelo antígeno de superfície da hepatite B, infecção ativa por hepatite C (deve ser anticorpo anti-hepatite C negativo ou ácido ribonucleico de hepatite C negativo) ou soropositividade conhecida para HIV. O teste de HIV pode precisar ser realizado de acordo com os regulamentos ou práticas locais;
11. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da randomização;
12. Condição médica instável ou grave descontrolada (por exemplo, função cardíaca instável ou condição pulmonar instável);
13. Malignidade ativa concomitante que não seja câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata localizado que foi definitivamente tratado com radiação ou cirurgia. Pacientes com malignidades prévias são elegíveis desde que estejam livres de doença por >=2 anos;
14. Pacientes com doença cardíaca ativa ou presença de insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
15. QTcF >470 mseg (com base na média de 3 eletrocardiogramas [ECGs] consecutivos);
16. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização;
17. História de arritmia ventricular clinicamente significativa, ou síncope inexplicada que não se acredita ser de natureza vasovagal, ou estados bradicárdicos crônicos, como bloqueio sinoatrial ou graus mais elevados de bloqueio atrioventricular (AV), a menos que um marca-passo permanente tenha sido implantado;
18. Distúrbios eletrolíticos descontrolados que podem agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (por exemplo, hipocalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia);
19. Doença hepática veno oclusiva (VOD) ou síndrome de obstrução sinusoidal (SOS) ou outra doença hepática grave ou atual em andamento, como cirrose ou hiperplasia regenerativa nodular;
20. Administração de vacina viva dentro de 6 semanas antes da randomização;
21. Evidência de infecção ativa grave não controlada (incluindo sepse, bacteremia, fungemia) ou pacientes com história recente (dentro de 4 meses) de infecções de tecidos profundos, como fascite ou osteomielite;
22. Pacientes que tiveram uma reação alérgica grave ou reação anafilática a qualquer anticorpo monoclonal humanizado;
23. Mulheres grávidas; mulheres amamentando; indivíduos férteis do sexo masculino e mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar contracepção altamente eficaz, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por um período mínimo de 8 meses (mulheres) e 5 meses (homens) após a última dose de produto experimental;
24. Membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo Investigador ou sujeitos que sejam funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo;
25. Participação em outros estudos envolvendo medicamento(s) em investigação dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo (até o final da consulta de tratamento);
26. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, em o julgamento do Investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.