Een studie van twee doses Inotuzumab Ozogamicin bij patiënten met recidiverende/refractaire acute lymfoblastische leukemie die voor transplantatie in aanmerking kwamen

Inclusiecriteria:

1. Recidiverende of refractaire precursor CD22-positieve B-cel ALL met M2- of M3-merg (≥5% blasten) en die in aanmerking komen voor HSCT;

2. 1 of meer van de volgende risicofactoren hebben voor het ontwikkelen van VOD:

   1. Vanwege het ontvangen van Salvage 2 of hoger;
   2. Voorafgaande HSCT;
   3. Leeftijd ≥55 jaar.
   4. Aanhoudende of eerdere leveraandoening, waaronder mogelijk een voorgeschiedenis van hepatitis of door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, evenals hepatische steatose, niet-alcoholische steatohepatitis, basislijnverhogingen van bilirubine > bovengrens van normaal (ULN) en ≤1,5 ​​x ULN.
3. Bij Ph+ ALL-patiënten moet de behandeling met ten minste 1 tyrosinekinaseremmer van de tweede of derde generatie en standaard inductiechemotherapie met meerdere middelen hebben gefaald;
4. Patiënten in Salvage 1 met late terugval moeten worden beschouwd als slechte kandidaten voor herinductie met initiële therapie;
5. Patiënten met lymfoblastisch lymfoom en betrokkenheid van het beenmerg 5% lymfoblasten volgens morfologische beoordeling;
6. Leeftijd 18 jaar tot 75 jaar;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 2;
8. Adequate leverfunctie, inclusief totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd, en aspartaat- en alanineaminotransferase (ASAT en ALAT) ≤2,5 x ULN;
9. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of elke serumcreatininespiegel geassocieerd met een gemeten of berekende creatinineklaring van >=40 ml/min;

10. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 8 maanden (vrouwen) en 5 maanden (mannen) na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar het oordeel van de Onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

    1. Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; en een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau hebben dat de postmenopauzale toestand bevestigt;
    2. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
    3. U heeft medisch bevestigd ovarieel falen. Alle andere vrouwelijke proefpersonen (inclusief vrouwelijke proefpersonen met afbinding van de eileiders) worden geacht zwanger te kunnen worden.
11. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de proefpersoon op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek; patiënten met een verstandelijke beperking waarvoor de aanwezigheid van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger vereist is, worden van het onderzoek uitgesloten;
12. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Geïsoleerde extramedullaire terugval (dwz testiculaire of centraal zenuwstelsel);
2. Burkitt's of gemengde fenotype acute leukemie op basis van de WHO 2008-criteria;
3. Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals gedefinieerd door ondubbelzinnig morfologisch bewijs van lymfoblasten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), gebruik van CZS-gerichte lokale behandeling voor actieve ziekte binnen de voorafgaande 28 dagen, symptomatische CZS-leukemie (dwz hersenzenuwverlamming of andere significante neurologische disfunctie) binnen 28 dagen. Profylactische intrathecale medicatie is geen reden voor uitsluiting;

4. Eerdere chemotherapie binnen 2 weken voor randomisatie met de volgende uitzonderingen:

   1. Om het aantal circulerende lymfoblasten of palliatie te verminderen: dwz steroïden, hydroxyurea of ​​vincristine;
   2. Voor ALLE onderhoud: mercaptopurine, methotrexaat, vincristine, thioguanine en/of tyrosinekinaseremmers.

   Patiënten moeten hersteld zijn van acute niet-hematologische toxiciteit (tot Graad 1 of lager) van alle eerdere therapieën voorafgaand aan inschrijving.

5. Eerdere monoklonale antilichamen binnen 6 weken na randomisatie, met uitzondering van rituximab die ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie moet worden stopgezet;
6. Eerdere behandeling met inotuzumab ozogamicine of andere anti-CD22-immunotherapie binnen 6 maanden vóór randomisatie;
7. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 90 dagen vóór randomisatie. Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving een immunosuppressieve therapie voor de behandeling van graft-versus-host-ziekte (GvHD) hebben ondergaan. Bij randomisatie mogen patiënten geen graad 2 of hoger acute GvHD of uitgebreide chronische GvHD hebben;
8. Perifeer absoluut lymfoblastengetal >=10.000 /l (behandeling met hydroxyureum en/of steroïden/vincristine is toegestaan ​​binnen 2 weken na randomisatie om het aantal witte bloedcellen [WBC] te verlagen);
9. Bekende systemische vasculitides (bijv. Wegener-granulomatose, polyarteritis nodosa, systemische lupus erythematosus), primaire of secundaire immunodeficiëntie (zoals infectie met het humaan immunodeficiëntievirus [HIV] of ernstige ontstekingsziekte);
10. Actieve hepatitis B-infectie zoals blijkt uit hepatitis B-oppervlakteantigeen, actieve hepatitis C-infectie (moet anti-hepatitis C-antilichaamnegatief of hepatitis C-ribonucleïnezuurnegatief zijn), of bekende seropositiviteit voor HIV. HIV-testen moeten mogelijk worden uitgevoerd in overeenstemming met lokale regelgeving of lokale praktijk;
11. Grote operatie binnen 4 weken voor randomisatie;
12. Onstabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening (bijv. onstabiele hartfunctie of onstabiele longaandoening);
13. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de cervix of gelokaliseerde prostaatkanker die definitief is behandeld met bestraling of chirurgie. Patiënten met eerdere maligniteiten komen in aanmerking op voorwaarde dat ze >=2 jaar ziektevrij zijn;
14. Patiënten met een actieve hartaandoening of de aanwezigheid van New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen;
15. QTcF >470 msec (gebaseerd op het gemiddelde van 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen [ECG's]);
16. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie;
17. Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie, of onverklaarbare syncope waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is, of chronische bradycardische toestanden zoals sinoatriaal blok of hogere graden van atrioventriculair (AV) blok, tenzij een permanente pacemaker is geïmplanteerd;
18. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de effecten van een QTc-verlengend geneesmiddel kunnen verergeren (bijv. hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie);
19. Eerder bevestigde of aanhoudende hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) of sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS), of andere ernstige of huidige aanhoudende leverziekte zoals cirrose of nodulaire regeneratieve hyperplasie;
20. Toediening van levend vaccin binnen 6 weken vóór randomisatie;
21. Bewijs van ongecontroleerde huidige ernstige actieve infectie (waaronder sepsis, bacteriëmie, fungemia) of patiënten met een recente geschiedenis (binnen 4 maanden) van diepe weefselinfecties zoals fasciitis of osteomyelitis;
22. Patiënten die een ernstige allergische reactie of anafylactische reactie hebben gehad op gehumaniseerde monoklonale antilichamen;
23. Zwangere vrouwelijke proefpersonen; vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende minimaal 8 maanden (vrouwen) en 5 maanden (mannen) na de laatste dosis van onderzoeksproduct;
24. Medewerkers van de onderzoekslocatie die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de Onderzoeker, of proefpersonen die Pfizer-medewerkers zijn, inclusief hun familieleden, die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek;
25. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek (tot aan het einde van het behandelingsbezoek);
26. Andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, in naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.