Badanie dwóch dawek inotuzumabu ozogamycyny u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną kwalifikujących się do przeszczepu

Kryteria przyjęcia:

1. Nawrotowa lub oporna na leczenie prekursorowa CD22-dodatnia ALL z limfocytów B ze szpikiem M2 lub M3 (≥5% blastów) i kwalifikująca się do HSCT;

2. Mają 1 lub więcej z następujących czynników ryzyka rozwoju VOD:

   1. Ze względu na otrzymanie Odzysku 2 lub wyższego;
   2. przebyty HSCT;
   3. Wiek ≥55 lat.
   4. Obecna lub wcześniejsza choroba wątroby, która może obejmować wcześniejsze zapalenie wątroby lub polekowe uszkodzenie wątroby, jak również stłuszczenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, początkowe zwiększenie stężenia bilirubiny powyżej górnej granicy normy (GGN) i ≤1,5 ​​x GGN.
3. Pacjenci z Ph+ ALL muszą mieć nieskuteczne leczenie co najmniej 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej lub trzeciej generacji oraz standardową wielolekową chemioterapię indukcyjną;
4. Pacjenci w Salvage 1 z późnym nawrotem powinni być uznawani za słabych kandydatów do reindukcji z początkową terapią;
5. Pacjenci z chłoniakiem limfoblastycznym i zajęciem szpiku kostnego 5% limfoblastów na podstawie oceny morfologicznej;
6. Wiek od 18 lat do 75 lat;
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 2;
8. Odpowiednia czynność wątroby, w tym stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta, oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i AlAT) ≤2,5 x GGN;
9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub jakiekolwiek stężenie kreatyniny w surowicy związane ze zmierzonym lub obliczonym klirensem kreatyniny >=40 ml/min;

10. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym i zagrożeni zajściem w ciążę muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 8 miesięcy (kobiety) i 5 miesięcy (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki przepisanego leczenia. Pacjentka jest zdolna do zajścia w ciążę, jeżeli w ocenie Badacza jest biologicznie zdolna do posiadania dzieci i jest aktywna seksualnie. Kobiety w wieku rozrodczym muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:

    1. Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; i mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzający stan pomenopauzalny;
    2. przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;
    3. Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników. Wszystkie inne kobiety (w tym kobiety z podwiązaniem jajowodów) uważa się za zdolne do zajścia w ciążę.
11. Dowód w postaci własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że uczestnik został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania; z badania zostaną wykluczeni pacjenci ze zdolnością umysłową wymagającą obecności przedstawiciela ustawowego;
12. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Izolowany nawrót pozaszpikowy (tj. jąder lub ośrodkowego układu nerwowego);
2. ostra białaczka Burkitta lub fenotyp mieszany na podstawie kryteriów WHO 2008;
3. Czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zdefiniowana na podstawie jednoznacznego dowodu morfologicznego obecności limfoblastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), stosowanie miejscowego leczenia ukierunkowanego na OUN w przypadku czynnej choroby w ciągu ostatnich 28 dni, objawowa białaczka OUN (tj. porażenie nerwów czaszkowych lub inne istotne dysfunkcje neurologiczne) w ciągu 28 dni. Profilaktyczne podawanie dokanałowe nie jest powodem do wykluczenia;

4. Wcześniejsza chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed randomizacją z następującymi wyjątkami:

   1. Aby zmniejszyć liczbę krążących limfoblastów lub złagodzić: tj. sterydy, hydroksymocznik lub winkrystyna;
   2. WSZYSTKIE leki podtrzymujące: merkaptopuryna, metotreksat, winkrystyna, tioguanina i/lub inhibitory kinazy tyrozynowej.

   Przed włączeniem do badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności niehematologicznej (do stopnia 1. lub niższego) po całej poprzedniej terapii.

5. wcześniejsze przeciwciała monoklonalne w ciągu 6 tygodni od randomizacji, z wyjątkiem rytuksymabu, który należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją;
6. wcześniejsze leczenie inotuzumabem ozogamycyną lub inną immunoterapią anty-CD22 w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
7. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 90 dni przed randomizacją. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść terapię immunosupresyjną w celu leczenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). W momencie randomizacji pacjenci nie mogą mieć ostrej GvHD stopnia 2 lub wyższego ani rozległej przewlekłej GvHD;
8. bezwzględna liczba limfoblastów obwodowych >=10 000/l (leczenie hydroksymocznikiem i/lub sterydami/winkrystyną jest dozwolone w ciągu 2 tygodni od randomizacji w celu zmniejszenia liczby białych krwinek [WBC]);
9. Znane układowe zapalenie naczyń (np. ziarniniak Wegenera, guzkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy), pierwotny lub wtórny niedobór odporności (taki jak zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności [HIV] lub ciężka choroba zapalna);
10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B potwierdzone antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (musi być ujemny na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C lub ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C) lub znana seropozytywność w kierunku HIV. Test na obecność wirusa HIV może wymagać wykonania zgodnie z lokalnymi przepisami lub lokalną praktyką;
11. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed randomizacją;
12. niestabilny lub ciężki niekontrolowany stan medyczny (np. niestabilna czynność serca lub niestabilny stan płuc);
13. Współistniejąca czynna choroba nowotworowa inna niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub zlokalizowany rak gruczołu krokowego, który był zdecydowanie leczony radioterapią lub chirurgicznie. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się pod warunkiem, że nie chorowali przez >=2 lata;
14. Pacjenci z czynną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV stopniu zastoinowej niewydolności serca według New York Heart Association (NYHA);
15. QTcF >470 ms (na podstawie średniej z 3 kolejnych elektrokardiogramów [EKG]);
16. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
17. Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie lub niewyjaśnione omdlenia, które nie mają charakteru wazowagalnego, lub przewlekłe stany bradykardii, takie jak blok zatokowo-przedsionkowy lub blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia, chyba że wszczepiono stały stymulator serca;
18. niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać działanie leków wydłużających odstęp QTc (np. hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia);
19. wcześniej potwierdzona lub trwająca choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD) lub zespół niedrożności zatok (SOS) lub inna poważna lub obecnie trwająca choroba wątroby, taka jak marskość lub regeneracyjny przerost guzkowy;
20. podanie żywej szczepionki w ciągu 6 tygodni przed randomizacją;
21. Dowody niekontrolowanej, obecnie poważnej czynnej infekcji (w tym posocznicy, bakteriemii, fungemii) lub pacjentów z niedawną historią (w ciągu 4 miesięcy) infekcji tkanek głębokich, takich jak zapalenie powięzi lub zapalenie kości i szpiku;
22. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka reakcja alergiczna lub reakcja anafilaktyczna na jakiekolwiek humanizowane przeciwciała monoklonalne;
23. Kobiety w ciąży; kobiety karmiące piersią; płodnych mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z niniejszym protokołem przez czas trwania badania i przez co najmniej 8 miesięcy (kobiety) i 5 miesięcy (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu;
24. Członkowie personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez Badacza lub osoby będące pracownikami firmy Pfizer, w tym członkowie ich rodzin, bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania;
25. Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania i/lub podczas udziału w badaniu (do końca wizyty terapeutycznej);
26. Inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w zdaniem Badacza, uczyniłaby osobę niewłaściwą do włączenia do tego badania.