Eine Studie mit zwei Inotuzumab-Ozogamicin-Dosen bei rezidivierten/refraktären Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die für eine Transplantation in Frage kommen

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierende oder refraktäre Vorläufer-CD22-positive B-Zell-ALL mit M2- oder M3-Mark (≥5 % Blasten) und die für eine HSZT in Frage kommen;

2. 1 oder mehr der folgenden Risikofaktoren für die Entwicklung von VOD haben:

   1. Aufgrund von Salvage 2 oder höher erhalten;
   2. Vorherige HSZT;
   3. Alter ≥55 Jahre.
   4. Anhaltende oder frühere Lebererkrankung, die eine Vorgeschichte von Hepatitis oder arzneimittelinduzierter Leberschädigung sowie hepatische Steatose, nichtalkoholische Steatohepatitis, Erhöhungen des Bilirubins zu Studienbeginn > Obergrenze des Normalwerts (ULN) und ≤ 1,5 x ULN umfassen kann.
3. Bei Patienten mit Ph+ ALL muss die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten oder dritten Generation und einer Standard-Induktions-Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen fehlgeschlagen sein;
4. Patienten in Salvage 1 mit spätem Rückfall sollten als schlechte Kandidaten für eine Reinduktion mit Initialtherapie betrachtet werden;
5. Patienten mit lymphoblastischem Lymphom und Knochenmarkbeteiligung 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung;
6. Alter 18 Jahre bis 75 Jahre;
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 2;
8. Angemessene Leberfunktion, einschließlich Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom, und Aspartat- und Alaninaminotransferase (AST und ALT) ≤ 2,5 x ULN;
9. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN oder jeder Serumkreatininspiegel, der mit einer gemessenen oder berechneten Kreatininclearance von >=40 ml/min verbunden ist;

10. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und mit einem Risiko für eine Schwangerschaft müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 8 Monate (Frauen) und 5 Monate (Männer) nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Ein Patient ist gebärfähig, wenn er/sie nach Meinung des Prüfarztes biologisch in der Lage ist, Kinder zu bekommen, und sexuell aktiv ist. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; und einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum aufweisen, der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
    2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben;
    3. Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz. Alle anderen weiblichen Probanden (einschließlich weiblicher Probanden mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.
11. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde; Patienten mit geistiger Behinderung, die die Anwesenheit eines gesetzlichen Vertreters erfordern, werden von der Studie ausgeschlossen;
12. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Isolierter extramedullärer Rückfall (dh testikuläres oder zentrales Nervensystem);
2. Burkitt- oder gemischter Phänotyp, akute Leukämie, basierend auf den WHO-Kriterien von 2008;
3. Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS), definiert durch eindeutigen morphologischen Nachweis von Lymphoblasten in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), Anwendung einer auf das ZNS gerichteten lokalen Behandlung für eine aktive Erkrankung innerhalb der letzten 28 Tage, symptomatische ZNS-Leukämie (d. h. Hirnnervenlähmungen oder andere signifikante neurologische Dysfunktion) innerhalb von 28 Tagen. Prophylaktische intrathekale Medikation ist kein Ausschlussgrund;

4. Vorherige Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung mit folgenden Ausnahmen:

   1. Um die Zahl der zirkulierenden Lymphoblasten zu reduzieren oder zu lindern: dh Steroide, Hydroxyharnstoff oder Vincristin;
   2. Für ALLE Erhaltungstherapien: Mercaptopurin, Methotrexat, Vincristin, Thioguanin und/oder Tyrosinkinase-Hemmer.

   Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme von einer akuten nicht-hämatologischen Toxizität (bis Grad 1 oder weniger) aller vorherigen Therapien erholt haben.

5. Vorherige monoklonale Antikörper innerhalb von 6 Wochen nach Randomisierung, mit Ausnahme von Rituximab, das mindestens 2 Wochen vor Randomisierung abgesetzt werden muss;
6. Vorherige Inotuzumab-Ozogamicin-Behandlung oder andere Anti-CD22-Immuntherapie innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung;
7. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung. Die Patienten müssen vor der Aufnahme eine Immunsuppressionstherapie zur Behandlung der Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) abgeschlossen haben. Bei der Randomisierung dürfen die Patienten keine akute GvHD Grad 2 oder höher oder eine ausgedehnte chronische GvHD haben;
8. Periphere absolute Lymphoblastenzahl >= 10.000 /L (Behandlung mit Hydroxyharnstoff und/oder Steroiden/Vincristin ist innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung zulässig, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen [WBC] zu reduzieren);
9. Bekannte systemische Vaskulitiden (z. B. Wegenersche Granulomatose, Polyarteriitis nodosa, systemischer Lupus erythematodes), primäre oder sekundäre Immunschwäche (z. B. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus [HIV] oder schwere entzündliche Erkrankung);
10. Aktive Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesen durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen, aktive Hepatitis-C-Infektion (muss Anti-Hepatitis-C-Antikörper-negativ oder Hepatitis-C-Ribonukleinsäure-negativ sein) oder bekannte Seropositivität für HIV. HIV-Tests müssen möglicherweise gemäß den örtlichen Vorschriften oder der örtlichen Praxis durchgeführt werden;
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung;
12. Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion oder instabiler Lungenzustand);
13. Gleichzeitige aktive Malignität außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder lokalisiertem Prostatakrebs, der definitiv mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurde. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen sind förderfähig, sofern sie >=2 Jahre krankheitsfrei waren;
14. Patienten mit aktiver Herzerkrankung oder Vorliegen einer dekompensierten Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA);
15. QTcF > 470 ms (basierend auf dem Durchschnitt von 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen [EKGs]);
16. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung;
17. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind, oder chronischer bradykarder Zustände wie Sinusblock oder höhergradiger atrioventrikulärer (AV) Block, es sei denn, ein permanenter Schrittmacher wurde implantiert;
18. Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung eines QTc-verlängernden Arzneimittels verstärken können (z. B. Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie);
19. Vorher bestätigte oder anhaltende hepatische Venenverschlusskrankheit (VOD) oder sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) oder andere schwerwiegende oder aktuelle anhaltende Lebererkrankungen wie Zirrhose oder noduläre regenerative Hyperplasie;
20. Verabreichung von Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung;
21. Anzeichen einer unkontrollierten aktuellen schweren aktiven Infektion (einschließlich Sepsis, Bakteriämie, Fungämie) oder Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte (innerhalb von 4 Monaten) von tiefen Gewebeinfektionen wie Fasziitis oder Osteomyelitis;
22. Patienten, die eine schwere allergische Reaktion oder anaphylaktische Reaktion auf humanisierte monoklonale Antikörper hatten;
23. Schwangere Frauen; stillende weibliche Probanden; fruchtbare männliche Probanden und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die für die Dauer der Studie und für mindestens 8 Monate (Frauen) und 5 Monate (Männer) nach der letzten Dosis nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung gemäß diesem Protokoll anzuwenden des Prüfpräparats;
24. Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Probanden, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind;
25. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme (bis zum Ende des Behandlungsbesuchs);
26. Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und in das Urteil des Ermittlers, würde das Subjekt für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen.