En studie av två doser av Inotuzumab Ozogamicin hos patienter som är kvalificerade för återfall/refraktär akut lymfatisk leukemitransplantation

Inklusionskriterier:

1. Återfall eller refraktär prekursor CD22 positiv B-cell ALL med M2- eller M3-märg (≥5 % blaster) och som är kvalificerade för HSCT;

2. Har en eller flera av följande riskfaktorer för att utveckla VOD:

   1. På grund av att ta emot Salvage 2 eller högre;
   2. Tidigare HSCT;
   3. Ålder ≥55 år.
   4. Pågående eller tidigare leversjukdom som kan innefatta en tidigare historia av hepatit eller läkemedelsinducerad leverskada, såväl som leversteatos, icke-alkoholisk steatohepatit, förhöjda bilirubin > övre normalgräns (ULN) och ≤1,5 ​​x ULN.
3. Ph+ ALL-patienter måste ha misslyckad behandling med minst 1 andra eller tredje generationens tyrosinkinashämmare och standardinduktionskemoterapi med flera medel;
4. Patienter i Salvage 1 med sent återfall bör anses vara dåliga kandidater för återinduktion med initial terapi;
5. Patienter med lymfoblastiskt lymfom och benmärgspåverkan 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning;
6. Ålder 18 år till 75 år;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 2;
8. Adekvat leverfunktion, inklusive totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom, och aspartat och alaninaminotransferas (ASAT och ALAT) ≤2,5 x ULN;
9. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller någon serumkreatininnivå associerad med en uppmätt eller beräknad kreatininclearance på >=40 ml/min;

10. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder och riskerar att bli gravida måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i minst 8 månader (kvinnor) och 5 månader (män) efter den sista dosen av tilldelad behandling. En patient är i fertil ålder om han/hon, enligt utredarens uppfattning, är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv. Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

    1. Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; och har en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som bekräftar det postmenopausala tillståndet;
    2. Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi;
    3. Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt. Alla andra kvinnliga försökspersoner (inklusive kvinnliga försökspersoner med tubal ligering) anses vara i fertil ålder.
11. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att försökspersonen har informerats om alla relevanta aspekter av studien; patienter med mental förmåga som kräver närvaro av en lagligt auktoriserad representant kommer att uteslutas från studien;
12. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Isolerat extramedullärt återfall (dvs testikulära eller centrala nervsystemet);
2. Burkitts eller blandad fenotyp akut leukemi baserat på WHO 2008-kriterierna;
3. Leukemi i det aktiva centrala nervsystemet (CNS), som definieras av otvetydiga morfologiska bevis på lymfoblaster i cerebrospinalvätskan (CSF), användning av CNS-riktad lokal behandling för aktiv sjukdom inom de föregående 28 dagarna, symptomatisk CNS-leukemi (dvs kranialnervpareser eller annan signifikant neurologisk dysfunktion) inom 28 dagar. Profylaktisk intratekal medicinering är inte ett skäl till uteslutning;

4. Tidigare kemoterapi inom 2 veckor före randomisering med följande undantag:

   1. För att minska antalet cirkulerande lymfoblaster eller palliation: t.ex. steroider, hydroxiurea eller vinkristin;
   2. För ALLT underhåll: merkaptopurin, metotrexat, vinkristin, tioguanin och/eller tyrosinkinashämmare.

   Patienterna måste ha återhämtat sig från akut icke-hematologisk toxicitet (till grad 1 eller lägre) av all tidigare behandling före inskrivning.

5. Tidigare monoklonala antikroppar inom 6 veckor efter randomisering, med undantag för rituximab som måste avbrytas minst 2 veckor före randomisering;
6. Tidigare behandling med inotuzumab ozogamicin eller annan anti-CD22-immunterapi inom 6 månader före randomisering;
7. Före allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 90 dagar före randomisering. Patienter måste ha genomgått immunsuppressionsterapi för behandling av graft-versus-host-sjukdom (GvHD) före inskrivning. Vid randomisering får patienter inte ha grad 2 eller högre akut GvHD, eller omfattande kronisk GvHD;
8. Perifert absolut lymfoblastantal >=10 000 /L (behandling med hydroxiurea och/eller steroider/vinkristin är tillåten inom 2 veckor efter randomisering för att minska antalet vita blodkroppar [WBC]);
9. Kända systemiska vaskulitider (t.ex. Wegeners granulomatosis, polyarteritis nodosa, systemisk lupus erythematosus), primär eller sekundär immunbrist (såsom infektion med humant immunbristvirus [HIV] eller allvarlig inflammatorisk sjukdom);
10. Aktiv hepatit B-infektion som bevisas av hepatit B-ytantigen, aktiv hepatit C-infektion (måste vara anti-hepatit C-antikroppsnegativ eller hepatit C-ribonukleinsyranegativ), eller känd seropositivitet för HIV. HIV-testning kan behöva utföras i enlighet med lokala bestämmelser eller lokal praxis;
11. Stor operation inom 4 veckor före randomisering;
12. Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. instabil hjärtfunktion eller instabilt lungtillstånd);
13. Samtidig aktiv malignitet annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller lokaliserad prostatacancer som definitivt har behandlats med strålning eller kirurgi. Patienter med tidigare maligniteter är berättigade förutsatt att de har varit sjukdomsfria i >=2 år;
14. Patienter med aktiv hjärtsjukdom eller närvaro av New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt;
15. QTcF >470 msek (baserat på genomsnittet av 3 på varandra följande elektrokardiogram [EKG]);
16. Hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering;
17. Historik av kliniskt signifikant ventrikulär arytmi, eller oförklarlig synkope som inte tros vara vasovagal till sin natur, eller kroniska bradykardiska tillstånd såsom sinoatrial blockering eller högre grader av atrioventrikulär (AV) blockering om inte en permanent pacemaker har implanterats;
18. Okontrollerade elektrolytrubbningar som kan förvärra effekterna av ett QTc-förlängande läkemedel (t.ex. hypokalemi, hypokalcemi, hypomagnesemi);
19. Tidigare bekräftad eller pågående levervenoocklusiv sjukdom (VOD) eller sinusoidal obstruktionssyndrom (SOS), eller annan allvarlig eller aktuell pågående leversjukdom såsom cirros eller nodulär regenerativ hyperplasi;
20. Administrering av levande vaccin inom 6 veckor före randomisering;
21. Bevis på okontrollerad pågående allvarlig aktiv infektion (inklusive sepsis, bakteriemi, fungemi) eller patienter med en nyligen anamnes (inom 4 månader) av djupvävnadsinfektioner såsom fascit eller osteomyelit;
22. Patienter som har haft en allvarlig allergisk reaktion eller anafylaktisk reaktion mot humaniserade monoklonala antikroppar;
23. Gravida kvinnliga försökspersoner; ammande kvinnliga försökspersoner; fertila manliga försökspersoner och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda högeffektiva preventivmedel enligt beskrivningen i detta protokoll under hela studien och i minst 8 månader (kvinnor) och 5 månader (män) efter den sista dosen av undersökningsprodukt;
24. Undersökningsplatspersonal som är direkt involverad i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller försökspersoner som är Pfizer-anställda, inklusive deras familjemedlemmar, direkt involverade i genomförandet av studien;
25. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 2 veckor före studiestart och/eller under studiedeltagande (fram till slutet av behandlingsbesöket);
26. Andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, i utredarens bedömning skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie.