En undersøgelse af to doser af Inotuzumab Ozogamicin hos patienter, der er berettigede til transplantation af akut lymfoblastisk leukæmi, der er transplanteret med tilbagefald/refraktær

Inklusionskriterier:

1. Recidiverende eller refraktær precursor CD22 positiv B-celle ALL med M2- eller M3-marv (≥5 % blaster), og som er berettiget til HSCT;

2. Har 1 eller flere af følgende risikofaktorer for at udvikle VOD:

   1. På grund af at modtage Bjærgning 2 eller større;
   2. Tidligere HSCT;
   3. Alder ≥55 år.
   4. Igangværende eller tidligere leversygdom, som kan omfatte en tidligere historie med hepatitis eller lægemiddelinduceret leverskade, såvel som hepatisk steatose, ikke-alkoholisk steatohepatitis, forhøjede baseline for bilirubin > øvre normalgrænse (ULN) og ≤1,5 ​​x ULN.
3. Ph+ ALL-patienter skal have mislykket behandling med mindst 1 anden eller tredje generation af tyrosinkinasehæmmere og standard multi-agent induktionskemoterapi;
4. Patienter i Salvage 1 med sent tilbagefald bør anses for dårlige kandidater til genoptagelse med initial behandling;
5. Patienter med lymfoblastisk lymfom og knoglemarvsinvolvering 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering;
6. Alder 18 år til 75 år;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 2;
8. Tilstrækkelig leverfunktion, inklusive total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten har dokumenteret Gilberts syndrom, og aspartat- og alaninaminotransferase (AST og ALT) ≤2,5 x ULN;
9. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller et hvilket som helst serumkreatininniveau forbundet med en målt eller beregnet kreatininclearance på >=40 ml/min;

10. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i minimum 8 måneder (kvinder) og 5 måneder (mænd) efter den sidste dosis af tildelt behandling. En patient er i den fødedygtige alder, hvis han/hun efter efterforskerens opfattelse er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv. Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

    1. Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; og har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand;
    2. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;
    3. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige forsøgspersoner (inklusive kvindelige forsøgspersoner med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.
11. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen; patienter med mental kapacitet, som kræver tilstedeværelse af en juridisk autoriseret repræsentant, vil blive udelukket fra undersøgelsen;
12. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Isoleret ekstramedullært tilbagefald (dvs. testikel- eller centralnervesystemet);
2. Burkitts eller blandet fænotype akut leukæmi baseret på WHO 2008-kriterierne;
3. Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS), som defineret ved utvetydige morfologiske tegn på lymfoblaster i cerebrospinalvæsken (CSF), brug af CNS-styret lokal behandling for aktiv sygdom inden for de forudgående 28 dage, symptomatisk CNS-leukæmi (dvs. kranienerveparese eller anden signifikant neurologisk dysfunktion) inden for 28 dage. Profylaktisk intratekal medicin er ikke en grund til udelukkelse;

4. Forudgående kemoterapi inden for 2 uger før randomisering med følgende undtagelser:

   1. For at reducere det cirkulerende lymfoblastantal eller palliation: dvs. steroider, hydroxyurinstof eller vincristin;
   2. Til ALT vedligeholdelse: mercaptopurin, methotrexat, vincristin, thioguanin og/eller tyrosinkinasehæmmere.

   Patienter skal være kommet sig fra akut ikke-hæmatologisk toksicitet (til grad 1 eller mindre) af al tidligere behandling før tilmelding.

5. Tidligere monoklonale antistoffer inden for 6 uger efter randomisering, med undtagelse af rituximab, som skal seponeres mindst 2 uger før randomisering;
6. Forudgående behandling med inotuzumab ozogamicin eller anden anti-CD22-immunterapi inden for 6 måneder før randomisering;
7. Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 90 dage før randomisering. Patienter skal have gennemført immunsuppressionsbehandling til behandling af graft versus host sygdom (GvHD) før indskrivning. Ved randomisering må patienter ikke have grad 2 eller højere akut GvHD eller omfattende kronisk GvHD;
8. Perifert absolut lymfoblasttal >=10.000 /L (behandling med hydroxyurinstof og/eller steroider/vincristin er tilladt inden for 2 uger efter randomisering for at reducere antallet af hvide blodlegemer [WBC]);
9. Kendte systemiske vaskulitider (f.eks. Wegeners granulomatose, polyarteritis nodosa, systemisk lupus erythematosus), primær eller sekundær immundefekt (såsom human immundefekt virus [HIV] infektion eller alvorlig inflammatorisk sygdom);
10. Aktiv hepatitis B-infektion som påvist af hepatitis B-overfladeantigen, aktiv hepatitis C-infektion (skal være anti-hepatitis C-antistofnegativ eller hepatitis C-ribonukleinsyrenegativ) eller kendt seropositivitet for HIV. HIV-test skal muligvis udføres i overensstemmelse med lokale regler eller lokal praksis;
11. Større operation inden for 4 uger før randomisering;
12. Ustabil eller svær ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunktion eller ustabil lungetilstand);
13. Samtidig aktiv malignitet bortset fra non-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller lokaliseret prostatacancer, der er blevet definitivt behandlet med stråling eller kirurgi. Patienter med tidligere maligniteter er kvalificerede, forudsat at de har været sygdomsfri i >=2 år;
14. Patienter med aktiv hjertesygdom eller tilstedeværelse af New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt;
15. QTcF >470 msek (baseret på gennemsnittet af 3 på hinanden følgende elektrokardiogram [EKG'er]);
16. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering;
17. Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, der ikke menes at være vasovagal, eller kroniske bradykardiske tilstande såsom sinoatrial blokering eller højere grader af atrioventrikulær (AV) blokering, medmindre en permanent pacemaker er blevet implanteret;
18. Ukontrollerede elektrolytsygdomme, der kan forstærke virkningerne af et QTc-forlængende lægemiddel (f.eks. hypokaliæmi, hypocalcæmi, hypomagnesæmi);
19. Tidligere bekræftet eller igangværende hepatisk venookklusiv sygdom (VOD) eller sinusoidal obstruktionssyndrom (SOS) eller anden alvorlig eller aktuel igangværende leversygdom såsom cirrhose eller nodulær regenerativ hyperplasi;
20. Administration af levende vaccine inden for 6 uger før randomisering;
21. Bevis på ukontrolleret nuværende alvorlig aktiv infektion (inklusive sepsis, bakteriemi, fungemi) eller patienter med en nylig historie (inden for 4 måneder) af dybvævsinfektioner såsom fascitis eller osteomyelitis;
22. Patienter, som har haft en alvorlig allergisk reaktion eller anafylaktisk reaktion på humaniserede monoklonale antistoffer;
23. Gravide kvindelige emner; ammende kvindelige emner; fertile mandlige forsøgspersoner og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge højeffektiv prævention som beskrevet i denne protokol under undersøgelsens varighed og i minimum 8 måneder (kvinder) og 5 måneder (mænd) efter den sidste dosis af undersøgelsesprodukt;
24. Medlemmer af undersøgelsesstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, webstedsmedarbejdere, der på anden måde overvåges af efterforskeren, eller forsøgspersoner, der er Pfizer-ansatte, herunder deres familiemedlemmer, direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen;
25. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 2 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse (op til slutningen af ​​behandlingsbesøg);
26. Anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, i efterforskerens vurdering ville gøre emnet uegnet til at indgå i denne undersøgelse.