Ibrutinib, Rituximab, Venetoclax et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau nouvellement diagnostiqué
Une étude de phase II sur l'ibrutinib plus le rituximab suivie par le vénétoclax et la consolidation de l'hyper-CVAD chez de jeunes patients nouvellement diagnostiqués atteints d'un lymphome à cellules du manteau : protocole de la fenêtre II
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIF PRINCIPAL:
I. Déterminer le taux de réponse complète de l'association ibrutinib plus rituximab suivie du vénétoclax chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un lymphome à cellules du manteau (MCL).
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer le profil d'innocuité de l'association ibrutinib plus rituximab suivi du vénétoclax chez les jeunes patients nouvellement diagnostiqués avec un MCL.
II. Évaluer la survie sans progression et la durée de survie globale de l'association ibrutinib plus rituximab suivie de vénétoclax et de cyclophosphamide hyperfractionné, de sulfate de vincristine, de chlorhydrate de doxorubicine et de dexaméthasone (hyper-CVAD) chez de jeunes patients nouvellement diagnostiqués atteints de MCL.
OBJECTIF EXPLORATOIRE :
I. Développement d'un nouveau biomarqueur pour le dosage de la maladie résiduelle minimale (MRD) à l'aide du dosage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) (ctDNA) tumoral circulant sur un panel de gènes de séquençage de capture personnalisé pour MCL à l'aide d'échantillons de plasma en série collectés dans cet essai.
PRÉSENTER:
PARTIE I : Les patients reçoivent de l'ibrutinib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 28 et reçoivent du rituximab par voie intraveineuse (IV) pendant 4 à 8 heures les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et le jour 1 de cycle 3-12. Les patients reçoivent également du vénétoclax PO QD les jours 1 à 28 des cycles 5 à 12. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
PARTIE II : Les patients sont affectés à 1 des 3 groupes en fonction du statut de risque.
GROUPE I :
CHIMIOTHÉRAPIE COMBINÉE : Les patients reçoivent du rituximab IV pendant 6 heures le jour 1, de la dexaméthasone PO ou IV les jours 1 à 4, du cyclophosphamide IV pendant 3 heures deux fois par jour (BID) les jours 2 à 4 et du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 24 heures et du sulfate de vincristine IV pendant 15 à 30 minutes le jour 5 des cycles impairs (1 et 3). Les patients reçoivent également du rituximab IV pendant 6 heures le jour 1, du méthotrexate IV pendant 24 heures le jour 2 et de la cytarabine IV pendant 2 heures BID les jours 3 et 4 des cycles pairs (2 et 4). Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
TRAITEMENT D'ENTRETIEN : Les patients reçoivent de l'ibrutinib et du vénétoclax PO QD les jours 1 à 28, et du rituximab IV pendant 4 à 8 heures le jour 1 tous les deux mois. Les cycles se répètent tous les 28 jours jusqu'à 24 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
GROUPE II : Les patients reçoivent une polychimiothérapie comme dans le groupe I. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 2 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients reçoivent également un traitement d'entretien comme dans le groupe I.
GROUPE III : Les patients reçoivent un traitement d'entretien comme dans le groupe I.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, tous les 4 mois pendant 2 ans, tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement jusqu'à 5 ans.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic confirmé de lymphome à cellules du manteau avec positivité CD20 dans la biopsie tissulaire
- Les patients atteints de MCL doivent avoir une indication clinique pour commencer un traitement systémique. Les symptômes et les caractéristiques du LCM comprennent l'un des éléments suivants : a) symptômes B, b) indice pronostique international du lymphome à cellules du manteau (MIPI) > 3, c) Ki 67 > 30 %, d) tumeurs volumineuses > 10 cm ou en cas de >= 2 tumeurs, chacune >= 5 cm de diamètre, e) fonction organique menaçant la maladie, f) élévation de la lactate déshydrogénase (LDH), g) sang périphérique (PB) globules blancs (WBC) > 50 000, h) pancytopénie due à la moelle osseuse MCL, i) choix du patient en raison de l'anxiété ; j) douleur due au lymphome; k) mutations somatiques dans les gènes TP53, NSD2 ou NOTCH ; l) taille de la rate >= 20 cm
- MCL nouvellement diagnostiqué sans traitement antérieur
- Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude
- Maladie bidimensionnelle mesurable utilisant à la fois la tomodensitométrie (TDM) et/ou la tomographie par émission de positrons (TEP) - TDM ou biopsies gastro-intestinales, TDM gastro-intestinal, moelle osseuse ou rate seuls les patients sont autorisés
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3 indépendamment du soutien du facteur de croissance
- Plaquettes >= 100 000/mm^3 ou >= 50 000/mm^3 si atteinte médullaire sans nécessiter de transfusion
- Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale = < 1,5 x LSN sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique
- Clairance de la créatinine (CLcr) > 50 mL/min
- Fraction d'éjection cardiaque >= 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigate (MUGA)
- Maladie exempte de tumeurs malignes antérieures à l'exception des cellules basales actuellement traitées, du carcinome épidermoïde de la peau, du carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, ou d'autres tumeurs malignes en rémission (y compris les patients atteints d'un cancer de la prostate en rémission suite à une radiothérapie, une chirurgie ou une curiethérapie ), non activement traité avec une espérance de vie supérieure à 3 ans. L'investigateur principal (IP) peut utiliser son jugement clinique dans le meilleur intérêt des patients
Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (dans les 28 jours suivant le début du protocole thérapeutique) et doivent être disposées à utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant à des essais cliniques. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec une femme en âge de procréer, même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
- Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).
Critère d'exclusion:
- Toute condition médicale grave, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension non contrôlée, le diabète sucré non contrôlé, la maladie coronarienne active/symptomatique, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'insuffisance rénale, l'hémorragie active, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui, de l'avis des enquêteurs , expose le patient à un risque inacceptable ou empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé
- Femelles gestantes ou allaitantes
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis)
Preuve d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :
- Infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique)
- Virus de l'hépatite B chronique (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement. Remarque : sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le VHB (c.-à-d. antigène de surface de l'hépatite B [HBs] négatif, anticorps anti-HBs positif et anticorps anti-hépatite B [HBc] négatif) ou anticorps anti-HBc positif provenant d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peuvent participer
Traitement avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :
- Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique
- Inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
- Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
Administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :
- Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
- Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
- Carambole
- Patients atteints d'une infection active à l'hépatite B (à l'exclusion des patients ayant déjà été vaccinés contre l'hépatite B ; ou des anticorps anti-hépatite B sériques positifs). Une infection connue à l'hépatite C est autorisée tant qu'il n'y a pas de maladie active et qu'elle est éliminée par une consultation gastro-intestinale (GI)
- Système nerveux central avec lymphome à cellules du manteau
- Neuropathie importante (grades 3 à 4, ou grade 2 avec douleur) dans les 14 jours précédant l'inscription
- Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien ou intolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante, y compris un épanchement pleural nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse, sauf en cas de lymphome
- Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, ou occlusion intestinale partielle ou complète, ou toute autre affection gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption et le métabolisme de l'ibrutinib
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement ou plaie qui n'a pas complètement cicatrisé dans les 4 semaines suivant la randomisation. Lettre d'autorisation du médecin principal requise
- Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou un antagoniste équivalent de la vitamine K
- Nécessite un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A
- Patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III et IV de la New York Health Association (NYHA), d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents et d'anomalies de conduction importantes, y compris, mais sans s'y limiter, un bloc de branche gauche, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, 3e bloc gradué, allongement de l'intervalle QT (QT corrigé [QTc] > 500 msec), maladie du sinus, tachycardie ventriculaire, bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque < 50 bpm), hypotension, étourdissements et syncope, fibrillation auriculaire persistante et non contrôlée
- Mise en place récente d'un stent et sur recommandation de leur cardiologue, nécessité de rester sous anticoagulants tels que la warfarine ou un antagoniste équivalent de la vitamine K
- Infection aiguë nécessitant un traitement (antibiotiques IV, antiviraux ou antifongiques) dans les 14 jours précédant le début du traitement
- Les classes Child-Pugh B ou C sont exclues
- Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la randomisation
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe I (ibrutinib, rituximab, vénétoclax, chimiothérapie)
Les patients reçoivent de l'ibrutinib, du rituximab et du vénétoclax comme décrit dans la partie I. CHIMIOTHÉRAPIE COMBINÉE : Les patients reçoivent du rituximab IV pendant 6 heures le jour 1, de la dexaméthasone PO ou IV les jours 1 à 4, du cyclophosphamide IV pendant 3 heures BID les jours 2 à 4 et du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 24 heures et du sulfate de vincristine IV pendant 15- 30 minutes le jour 5 des cycles impairs (1 et 3). Les patients reçoivent également du rituximab IV pendant 6 heures le jour 1, du méthotrexate IV pendant 24 heures le jour 2 et de la cytarabine IV pendant 2 heures BID les jours 3 et 4 des cycles pairs (2 et 4). Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. TRAITEMENT D'ENTRETIEN : Les patients reçoivent de l'ibrutinib et du vénétoclax PO QD les jours 1 à 28, et du rituximab IV pendant 4 à 8 heures le jour 1 tous les deux mois. Les cycles se répètent tous les 28 jours jusqu'à 24 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. |
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
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Étant donné IV
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Étant donné IV
Autres noms:
Donné PO ou IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Expérimental: Groupe II (ibrutinib, rituximab, vénétoclax, chimiothérapie)
Les patients reçoivent de l'ibrutinib, du rituximab et du vénétoclax comme dans la partie I. Les patients reçoivent une polychimiothérapie comme dans le groupe I. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 2 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients reçoivent également un traitement d'entretien comme dans le groupe I. |
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
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Bon de commande donné
Autres noms:
Étant donné IV
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Étant donné IV
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Donné PO ou IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Expérimental: Groupe III (ibrutinib, rituximab, vénétoclax)
Les patients reçoivent de l'ibrutinib, du rituximab, du vénétoclax comme dans la partie I. Les patients reçoivent ensuite un traitement d'entretien comme dans le groupe I.
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Bon de commande donné
Autres noms:
Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Efficacité de l'association ibrutinib plus rituximab suivi du vénétoclax
Délai: Jusqu'au cycle 12
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Déterminé par la réponse complète (RC).
La réponse complète après 4 cycles de vénétoclax associé à l'ibrutinib plus rituximab et la toxicité au cours du premier cycle de l'association vénétoclax seront surveillées simultanément à l'aide des limites d'arrêt bayésiennes calculées sur la base des distributions bêta-binomiales.
Les probabilités a priori de réponse et de toxicité sont modélisées par des distributions bêta.
La réponse complète et son intervalle de confiance à 95 % seront calculés.
La régression logistique sera utilisée pour évaluer l'effet des facteurs pronostiques du patient sur le taux de RC et le taux de toxicité.
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Jusqu'au cycle 12
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Incidence des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 5 ans
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Classé selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE).
La sécurité est mesurée par la toxicité qui est définie comme des toxicités non hématologiques de grade 3-4 dans le traitement du premier cycle de vénétoclax associé à l'ibrutinib plus le rituximab.
Les données de toxicité par type et sévérité seront résumées par des tableaux de fréquence.
La régression logistique sera utilisée pour évaluer l'effet des facteurs pronostiques du patient sur le taux de RC et le taux de toxicité.
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Jusqu'à 5 ans
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 5 ans
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La distribution de la SSP sera estimée à l'aide de la méthode de Kaplan et Meier.
La comparaison de la SSP par sous-groupes importants sera effectuée à l'aide du test du log-rank.
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Jusqu'à 5 ans
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Niveaux circulants d'acide désoxyribonucléique tumoral (ctDNA)
Délai: Jusqu'à 5 ans
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Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les niveaux d'ADNc.
Une analyse longitudinale sera appliquée pour évaluer le changement au fil du temps pour chaque variante détectée à l'aide d'un modèle à effets mixtes.
La modélisation de prédiction dynamique avec une covariable dépendante du temps dans l'analyse de la survie pour la SSP sera explorée en fonction des niveaux d'ADNct et des covariables cliniques.
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Jusqu'à 5 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Luhua (Michael) Wang, M.D. Anderson Cancer Center
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
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- Anticorps
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- Indolizines
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- Aminoglycosides
- Anticorps, monoclonal et murin
- Daunorubicine
- Benzènesulfonates
- Arylsulfonates
- Acides arylsulfoniques
- Rituximab
- Dexaméthasone
- Méthotrexate
- Cyclophosphamide
- Cytarabine
- Doxorubicine
- Vincristine
- Dobésilate de calcium
- vénitoclax
- dexaméthasone 21-phosphate
- ibrutinib
- Ct-p10
- merphos
- auriculaire
- acétate de dexaméthasone
Autres numéros d'identification d'étude
- 2018-0447 (Autre identifiant: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-02137 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .