Ibrutinibe, Rituximabe, Venetoclax e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Linfoma de Células do Manto Recentemente Diagnosticado
Um estudo de Fase II de Ibrutinibe mais Rituximabe seguido de Venetoclax e consolidação de Hiper-CVAD em pacientes jovens recém-diagnosticados com linfoma de células do manto: protocolo Janela II
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVO PRIMÁRIO:
I. Determinar a taxa de resposta completa da combinação de ibrutinibe mais rituximabe seguida de venetoclax em pacientes recém-diagnosticados com linfoma de células do manto (LCM).
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar o perfil de segurança da combinação de ibrutinibe mais rituximabe seguida de venetoclax em pacientes jovens com LCM recém-diagnosticados.
II. Avaliar a sobrevida livre de progressão e o tempo de sobrevida global da combinação de ibrutinibe mais rituximabe seguida de venetoclax e ciclofosfamida hiperfracionada, sulfato de vincristina, cloridrato de doxorrubicina e dexametasona (hiper-CVAD) em pacientes jovens com LCM recém-diagnosticados.
OBJETIVO EXPLORATÓRIO:
I. Desenvolvimento de um novo biomarcador para ensaio de doença residual mínima (MRD) usando o ensaio de ácido desoxirribonucléico (DNA) (ctDNA) tumoral circulante em um painel de genes de sequenciamento de captura personalizado para MCL usando amostras seriadas de plasma coletadas neste estudo.
CONTORNO:
PARTE I: Os pacientes recebem ibrutinibe por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) nos dias 1-28 e recebem rituximabe por via intravenosa (IV) durante 4-8 horas nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo 1 e no dia 1 do ciclos 3-12. Os pacientes também recebem venetoclax PO QD nos dias 1-28 dos ciclos 5-12. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 12 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
PARTE II: Os pacientes são divididos em 1 de 3 grupos, dependendo do status de risco.
GRUPO I:
QUIMIOTERAPIA DE COMBINAÇÃO: Os pacientes recebem rituximabe IV durante 6 horas no dia 1, dexametasona PO ou IV nos dias 1-4, ciclofosfamida IV durante 3 horas duas vezes ao dia (BID) nos dias 2-4 e cloridrato de doxorrubicina IV durante 24 horas e sulfato de vincristina IV durante 15-30 minutos no dia 5 de ciclos ímpares (1 e 3). Os pacientes também recebem rituximabe IV durante 6 horas no dia 1, metotrexato IV durante 24 horas no dia 2 e citarabina IV durante 2 horas BID nos dias 3-4 de ciclos pares (2 e 4). O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
TERAPIA DE MANUTENÇÃO: Os pacientes recebem ibrutinibe e venetoclax PO QD nos dias 1-28 e rituximabe IV durante 4-8 horas no dia 1 de cada dois meses. Os ciclos se repetem a cada 28 dias por até 24 meses na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
GRUPO II: Os pacientes recebem quimioterapia combinada como no grupo I. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 2 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes também recebem terapia de manutenção como no grupo I.
GRUPO III: Os pacientes recebem terapia de manutenção como no grupo I.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 30 dias, a cada 4 meses por 2 anos, a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente por até 5 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto com positividade para CD20 em biópsia tecidual
- Pacientes com LCM devem ter indicação clínica para iniciar terapia sistêmica. Os sintomas e características de MCL incluem qualquer um dos seguintes: a) sintomas B, b) Índice Prognóstico Internacional de Linfoma de Células do Manto (MIPI) > 3, c) Ki 67 >= 30%, d) tumores volumosos > 10 cm ou no caso de >= 2 tumores, cada >= 5 cm de diâmetro, e) função do órgão que ameaça a doença, f) elevação da lactato desidrogenase (LDH), g) sangue periférico (PB) glóbulos brancos (WBC) > 50.000, h) pancitopenia devido ao MCL da medula óssea, i) escolha do paciente devido à ansiedade; j) dor por linfoma; k) mutações somáticas nos genes TP53, NSD2 ou NOTCH; l) tamanho do baço >= 20 cm
- MCL recém-diagnosticado sem terapia prévia
- Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo
- Doença mensurável bidimensional usando tomografia computadorizada (TC) e/ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)-TC ou biópsias gastrointestinais, pacientes com TC gastrointestinal, medula óssea ou baço são permitidos
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 independente do suporte do fator de crescimento
- Plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 50.000/mm^3 se envolvimento da medula óssea sem necessidade de transfusão
- Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina total = < 1,5 x LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
- Depuração de creatinina (CLcr) > 50 mL/min
- Fração de ejeção cardíaca >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA)
- Doença livre de malignidades prévias, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama ou outras malignidades em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão da radioterapia, cirurgia ou braquiterapia) ), não sendo tratado ativamente com expectativa de vida superior a 3 anos. O investigador principal (PI) pode usar o julgamento clínico no melhor interesse dos pacientes
As mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (dentro de 28 dias após o início da terapia de protocolo) e devem estar dispostas a usar métodos aceitáveis de controle de natalidade durante e após o estudo de acordo com os regulamentos locais sobre o uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com uma mulher em idade fértil, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo
- Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).
Critério de exclusão:
- Qualquer condição médica grave, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal, hemorragia ativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que, na opinião dos investigadores , coloca o paciente em risco inaceitável ou impede que o sujeito assine o formulário de consentimento informado
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é necessário)
Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a:
- Infecção sistêmica descontrolada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica)
- Vírus da hepatite B crônica (HBV) ou hepatite C (HCV) que requerem tratamento. Nota: indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (ou seja, antigénio de superfície [HBs] da hepatite B negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-core da hepatite B [HBc] negativo) ou anticorpo anti-HBc positivo de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) podem participar
Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
- Terapia com esteroides para intenção antineoplásica
- Inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 3A (CYP3A)
- Indutores moderados ou fortes de CYP3A
Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
- Toranja ou produtos de toranja
- Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha)
- Carambola
- Pacientes com infecção ativa por hepatite B (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para hepatite B). A infecção conhecida por hepatite C é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta gastrointestinal (GI)
- Sistema nervoso central com linfoma de células do manto
- Neuropatia significativa (graus 3 a 4, ou grau 2 com dor) dentro de 14 dias antes da inscrição
- Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente, incluindo derrame pleural que requer toracocentese ou ascite que requer paracentese, a menos que devido a linfoma
- Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de ibrutinibe
- Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após a randomização. Carta de autorização do médico principal necessária
- Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K
- Requer tratamento crônico com fortes inibidores de CYP3A
- Pacientes com insuficiência cardíaca Classe III e IV da Associação de Saúde de Nova York (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e anormalidades significativas de condução, incluindo, entre outros, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, 3º bloqueio de grau, prolongamento do intervalo QT (QT [QTc] corrigido > 500 ms), síndrome do nódulo sinusal, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 bpm), hipotensão, tontura e síncope, fibrilação atrial persistente e descontrolada
- A colocação recente de um stent e por recomendação do cardiologista precisa permanecer em uso de anticoagulantes, como varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K
- Infecção aguda que requer tratamento (antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos) dentro de 14 dias antes do início da terapia
- Child-Pugh classe B ou C são excluídos
- Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Grupo I (ibrutinibe, rituximabe, venetoclax, quimioterapia)
Os pacientes recebem ibrutinibe, rituximabe e venetoclax conforme descrito na parte I. QUIMIOTERAPIA DE COMBINAÇÃO: Os pacientes recebem rituximabe IV durante 6 horas no dia 1, dexametasona PO ou IV nos dias 1-4, ciclofosfamida IV durante 3 horas BID nos dias 2-4 e cloridrato de doxorrubicina IV durante 24 horas e sulfato de vincristina IV durante 15- 30 minutos no dia 5 de ciclos ímpares (1 e 3). Os pacientes também recebem rituximabe IV durante 6 horas no dia 1, metotrexato IV durante 24 horas no dia 2 e citarabina IV durante 2 horas BID nos dias 3-4 de ciclos pares (2 e 4). O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. TERAPIA DE MANUTENÇÃO: Os pacientes recebem ibrutinibe e venetoclax PO QD nos dias 1-28 e rituximabe IV durante 4-8 horas no dia 1 de cada dois meses. Os ciclos se repetem a cada 28 dias por até 24 meses na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO ou IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
|
|
Experimental: Grupo II (ibrutinibe, rituximabe, venetoclax, quimioterapia)
Os pacientes recebem ibrutinibe, rituximabe e venetoclax como na parte I. Os pacientes recebem quimioterapia combinada como no grupo I. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 2 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes também recebem terapia de manutenção como no grupo I. |
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO ou IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
|
|
Experimental: Grupo III (ibrutinibe, rituximabe, venetoclax)
Os pacientes recebem ibrutinibe, rituximabe, venetoclax como na parte I. Os pacientes recebem terapia de manutenção como no grupo I.
|
Dado PO
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Eficácia da combinação de ibrutinibe mais rituximabe seguida de venetoclax
Prazo: Até o ciclo 12
|
Determinado pela resposta completa (CR).
A resposta completa após 4 ciclos de venetoclax combinado com ibrutinib mais rituximab e a toxicidade no primeiro ciclo de combinação de venetoclax serão monitoradas simultaneamente usando os limites de parada bayesianos calculados com base em distribuições beta-binomiais.
As probabilidades prévias de resposta e toxicidade são modeladas por distribuições beta.
A resposta completa e seu intervalo de confiança de 95% serão calculados.
A regressão logística será utilizada para avaliar o efeito dos fatores prognósticos do paciente na taxa de RC e na taxa de toxicidade.
|
Até o ciclo 12
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Incidência de eventos adversos
Prazo: Até 5 anos
|
Classificado de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE).
A segurança é medida pela toxicidade que é definida como toxicidades não hematológicas de grau 3-4 no tratamento de primeiro ciclo de venetoclax combinado com ibrutinib mais rituximab.
Os dados de toxicidade por tipo e gravidade serão resumidos por tabelas de frequência.
A regressão logística será utilizada para avaliar o efeito dos fatores prognósticos do paciente na taxa de RC e na taxa de toxicidade.
|
Até 5 anos
|
|
Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 5 anos
|
A distribuição da PFS será estimada pelo método de Kaplan e Meier.
A comparação de PFS por subgrupos importantes será feita usando o teste de log-rank.
|
Até 5 anos
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Níveis circulantes de ácido desoxirribonucleico (ctDNA) no tumor
Prazo: Até 5 anos
|
Estatísticas descritivas serão usadas para resumir os níveis de ctDNA.
A análise longitudinal será aplicada para avaliar a mudança ao longo do tempo para cada variante detectada usando o modelo de efeitos mistos.
A modelagem de predição dinâmica com covariável dependente do tempo na análise de sobrevivência para PFS será explorada com base nos níveis de ctDNA e covariáveis clínicas.
|
Até 5 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Luhua (Michael) Wang, M.D. Anderson Cancer Center
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma de Células do Manto
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Inibidores de Protease
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Agentes dermatológicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes de Controle Reprodutivo
- Agentes abortivos, não esteróides
- Agentes abortivos
- Antagonistas do ácido fólico
- Dexametasona
- Acetato de dexametasona
- BB 1101
- Ciclofosfamida
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Venetoclax
- Rituximabe
- Doxorrubicina
- Doxorrubicina lipossomal
- Anticorpos Monoclonais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Citarabina
- Metotrexato
- Vincristina
Outros números de identificação do estudo
- 2018-0447 (Outro identificador: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-02137 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .