Ibrutinib, rituximab, venetoclax y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto recién diagnosticado
Un estudio de fase II de ibrutinib más rituximab seguido de venetoclax y consolidación de hiper-CVAD en pacientes jóvenes recién diagnosticados con linfoma de células del manto: protocolo de ventana II
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVO PRIMARIO:
I. Determinar la tasa de respuesta completa de la combinación de ibrutinib más rituximab seguida de venetoclax en pacientes jóvenes con linfoma de células del manto (LCM) recién diagnosticado.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar el perfil de seguridad de la combinación de ibrutinib más rituximab seguida de venetoclax en pacientes jóvenes con LCM recién diagnosticados.
II. Evaluar la supervivencia libre de progresión y el tiempo de supervivencia general de la combinación de ibrutinib más rituximab seguida de venetoclax y ciclofosfamida hiperfraccionada, sulfato de vincristina, clorhidrato de doxorrubicina y dexametasona (hiper-CVAD) en pacientes jóvenes con LCM recién diagnosticados.
OBJETIVO EXPLORATORIO:
I. Desarrollar un nuevo biomarcador para el ensayo de enfermedad residual mínima (MRD) utilizando el ensayo de ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante (ctDNA) en un panel de genes de secuenciación de captura personalizado para MCL utilizando muestras de plasma en serie recolectadas en este ensayo.
CONTORNO:
PARTE I: Los pacientes reciben ibrutinib por vía oral (PO) una vez al día (QD) en los días 1 a 28 y reciben rituximab por vía intravenosa (IV) durante 4 a 8 horas en los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1 y en el día 1 de ciclos 3-12. Los pacientes también reciben venetoclax PO QD en los días 1 a 28 de los ciclos 5 a 12. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
PARTE II: Los pacientes se asignan a 1 de 3 grupos según el estado de riesgo.
GRUPO I:
QUIMIOTERAPIA COMBINADA: Los pacientes reciben rituximab IV durante 6 horas el día 1, dexametasona PO o IV los días 1-4, ciclofosfamida IV durante 3 horas dos veces al día (BID) los días 2-4 y clorhidrato de doxorrubicina IV durante 24 horas y sulfato de vincristina IV durante 15-30 minutos el día 5 de los ciclos impares (1 y 3). Los pacientes también reciben rituximab IV durante 6 horas el día 1, metotrexato IV durante 24 horas el día 2 y citarabina IV durante 2 horas dos veces al día los días 3 y 4 de los ciclos pares (2 y 4). El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
TERAPIA DE MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben ibrutinib y venetoclax PO QD los días 1 a 28, y rituximab IV durante 4 a 8 horas el día 1 de cada dos meses. Los ciclos se repiten cada 28 días durante un máximo de 24 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
GRUPO II: Los pacientes reciben quimioterapia combinada como en el grupo I. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también reciben terapia de mantenimiento como en el grupo I.
GRUPO III: Los pacientes reciben terapia de mantenimiento como en el grupo I.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días, cada 4 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 2 años y luego anualmente hasta 5 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto con positividad para CD20 en biopsia de tejido
- Los pacientes con LCM deben tener una indicación clínica para iniciar la terapia sistémica. Los síntomas y características del MCL incluyen cualquiera de los siguientes: a) Síntomas B, b) Índice de pronóstico internacional del linfoma de células del manto (MIPI) > 3, c) Ki 67 >= 30 %, d) tumores voluminosos > 10 cm o en caso de >= 2 tumores, cada uno >= 5 cm de diámetro, e) enfermedad que amenaza la función del órgano, f) lactato deshidrogenasa elevada (LDH), g) sangre periférica (PB) glóbulos blancos (WBC) > 50,000, h) pancitopenia debido al LCM de médula ósea, i) elección del paciente por ansiedad; j) dolor por linfoma; k) mutaciones somáticas en los genes TP53, NSD2 o NOTCH; l) tamaño del bazo >= 20 cm
- LCM recién diagnosticado sin tratamiento previo
- Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.
- Enfermedad medible bidimensional mediante tomografía computarizada (TC) y/o tomografía por emisión de positrones (PET)-TC o biopsias gastrointestinales, TC gastrointestinal, médula ósea o bazo solo se permiten pacientes
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 independiente del apoyo del factor de crecimiento
- Plaquetas >= 100 000/mm^3 o >= 50 000/mm^3 si afectación de la médula ósea sin necesidad de transfusión
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x límite superior normal (LSN)
- Bilirrubina total = < 1,5 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
- Depuración de creatinina (CLcr) > 50 ml/min
- Fracción de eyección cardíaca >= 50% por ecocardiograma (ECHO) o adquisición multigated (MUGA)
- Enfermedad libre de neoplasias malignas previas, con excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, u otras neoplasias malignas en remisión actualmente tratadas (incluidos pacientes con cáncer de próstata en remisión de radioterapia, cirugía o braquiterapia) ), no en tratamiento activo con una esperanza de vida superior a 3 años. El investigador principal (PI) puede utilizar el juicio clínico en el mejor interés de los pacientes
Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo) y deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos aceptables durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
Criterio de exclusión:
- Cualquier condición médica grave que incluye, entre otras, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, enfermedad de las arterias coronarias activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal, hemorragia activa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión de los investigadores , coloca al paciente en un riesgo inaceptable o impediría que el sujeto firmara el formulario de consentimiento informado
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere la prueba del VIH)
Evidencia de otra(s) condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s) que incluye, pero no se limita a:
- Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica)
- Virus de la hepatitis B crónica (VHB) o hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento. Nota: sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B [HBs] negativo, anticuerpo anti-HBs positivo y anticuerpo central anti-hepatitis B [HBc] negativo) o anticuerpo anti-HBc positivo de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) puede participar
Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
- Terapia con esteroides con intención antineoplásica
- Inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 3A (CYP3A)
- Inductores moderados o fuertes de CYP3A
Administración o consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
- Toronja o productos de toronja
- Naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla)
- Fruta estrella
- Pacientes con infección activa por hepatitis B (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B). La infección por hepatitis C conocida está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal (GI)
- Sistema nervioso central con linfoma de células del manto
- Neuropatía significativa (grados 3 a 4, o grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
- Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo o intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente, incluido derrame pleural que requiere toracocentesis o ascitis que requiere paracentesis a menos que se deba a un linfoma
- Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra afección gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de ibrutinib
- Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia o una herida que no haya cicatrizado completamente dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. Se requiere carta de autorización del médico primario
- Requiere anticoagulación con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente
- Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A
- Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la Asociación de Salud de Nueva York (NYHA), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores y anomalías significativas de la conducción, que incluyen, entre otros, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, tercer bloqueo de grado, prolongación del intervalo QT (QT corregido [QTc] > 500 mseg), síndrome del seno enfermo, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 lpm), hipotensión, mareos y síncope, fibrilación auricular persistente e incontrolada
- Colocación reciente de un stent y por recomendación de su cardiólogo necesitan continuar con anticoagulantes como warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente
- Infección aguda que requiere tratamiento (antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia
- Child-Pugh clase B o C están excluidos
- Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo I (ibrutinib, rituximab, venetoclax, quimioterapia)
Los pacientes reciben ibrutinib, rituximab y venetoclax como se describe en la parte I. QUIMIOTERAPIA COMBINADA: Los pacientes reciben rituximab IV durante 6 horas el día 1, dexametasona PO o IV los días 1-4, ciclofosfamida IV durante 3 horas BID los días 2-4 y clorhidrato de doxorrubicina IV durante 24 horas y sulfato de vincristina IV durante 15- 30 minutos en el día 5 de ciclos impares (1 y 3). Los pacientes también reciben rituximab IV durante 6 horas el día 1, metotrexato IV durante 24 horas el día 2 y citarabina IV durante 2 horas dos veces al día los días 3 y 4 de los ciclos pares (2 y 4). El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. TERAPIA DE MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben ibrutinib y venetoclax PO QD los días 1 a 28, y rituximab IV durante 4 a 8 horas el día 1 de cada dos meses. Los ciclos se repiten cada 28 días durante un máximo de 24 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. |
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
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Orden de compra dada
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Dado IV
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Dado IV
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Dado PO o IV
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Dado IV
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Dado IV
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Orden de compra dada
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Experimental: Grupo II (ibrutinib, rituximab, venetoclax, quimioterapia)
Los pacientes reciben ibrutinib, rituximab y venetoclax como en la parte I. Los pacientes reciben quimioterapia combinada como en el grupo I. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también reciben terapia de mantenimiento como en el grupo I. |
Dado IV
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Dado IV
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Orden de compra dada
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Dado IV
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Dado IV
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Dado PO o IV
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Dado IV
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Orden de compra dada
Otros nombres:
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Experimental: Grupo III (ibrutinib, rituximab, venetoclax)
Los pacientes reciben ibrutinib, rituximab, venetoclax como en la parte I. Luego, los pacientes reciben terapia de mantenimiento como en el grupo I.
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Orden de compra dada
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Eficacia de la combinación de ibrutinib más rituximab seguida de venetoclax
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 12
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Determinado por respuesta completa (CR).
La respuesta completa después de 4 ciclos de venetoclax combinado con ibrutinib más rituximab y la toxicidad dentro del primer ciclo de la combinación de venetoclax se monitorearán simultáneamente utilizando los límites de parada bayesianos calculados en base a distribuciones beta-binomiales.
Las probabilidades previas de respuesta y toxicidad se modelan mediante distribuciones beta.
Se calculará la respuesta completa y su intervalo de confianza al 95%.
Se utilizará la regresión logística para evaluar el efecto de los factores de pronóstico del paciente en la tasa de RC y la tasa de toxicidad.
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Hasta el ciclo 12
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Calificado de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE).
La seguridad se mide por la toxicidad, que se define como toxicidades no hematológicas de grado 3-4 dentro del tratamiento de primer ciclo de venetoclax combinado con ibrutinib más rituximab.
Los datos de toxicidad por tipo y gravedad se resumirán mediante tablas de frecuencia.
Se utilizará la regresión logística para evaluar el efecto de los factores de pronóstico del paciente en la tasa de RC y la tasa de toxicidad.
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Hasta 5 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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La distribución de PFS se estimará utilizando el método de Kaplan y Meier.
La comparación de la SLP por subgrupos importantes se realizará mediante la prueba de rango logarítmico.
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Hasta 5 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Niveles de ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ctDNA)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
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Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir los niveles de ctDNA.
Se aplicará un análisis longitudinal para evaluar el cambio a lo largo del tiempo para cada variante detectada utilizando un modelo de efectos mixtos.
Se explorará el modelo de predicción dinámica con covariables dependientes del tiempo en el análisis de supervivencia para PFS en función de los niveles de ctDNA y las covariables clínicas.
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Hasta 5 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Luhua (Michael) Wang, M.D. Anderson Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes Antivirales
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- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
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- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
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- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
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- Inhibidores de la topoisomerasa
- Agentes dermatológicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes de control reproductivo
- Agentes abortivos, no esteroideos
- Agentes abortivos
- Antagonistas del ácido fólico
- Dexametasona
- Acetato de dexametasona
- BB 1101
- Ciclofosfamida
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Venetoclax
- Rituximab
- Doxorrubicina
- Doxorrubicina liposomal
- Anticuerpos Monoclonales
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Citarabina
- Metotrexato
- Vincristina
Otros números de identificación del estudio
- 2018-0447 (Otro identificador: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-02137 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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