Santé dans l'enfance après la technologie de procréation assistée (HiCART)

Les enquêteurs visent à mener une étude de suivi clinique de trois groupes d'enfants : les enfants exposés conçus par ART (technologie de procréation assistée) après transfert d'embryon congelé (FET) et deux groupes témoins non exposés ; (1) Enfants conçus par PMA après transfert d'embryons frais et (2) Enfants conçus naturellement. Tous les enfants seront identifiés via le numéro RCR de leur mère dans le registre de fécondation in vitro (FIV) et de naissance médicale. Seuls les célibataires âgés de 6 à 8 ans (année de naissance 2009-2011) nés dans les hôpitaux de la région de la capitale seront inclus. L'accès aux adresses postales maternelles sera récupéré via le registre CPR. Les enquêteurs contacteront les mères par une lettre d'invitation par voie postale comprenant les informations patient et les informations pour l'enfant. La lettre d'invitation et les informations sur le patient seront similaires pour les groupes d'étude et de contrôle. Les mamans peuvent répondre par sms, email ou téléphone. S'ils ne répondent pas dans un délai de 2 semaines, les enquêteurs leur enverront un rappel postal. En cas de réponse, les enquêteurs planifieront la visite. Les enquêteurs commenceront à contacter et à examiner les enfants les plus âgés. Les enfants de mères atteintes de diabète préexistant (type 1 ou type 2) ou de diabète gestationnel seront exclus de l'étude.

Sujets:

• Singletons conçus par ART après FET (N=200)
• Singletons conçus par ART après transfert d'embryons frais (N = 200). (N~1000 mères seront contactées, 40 % des sujets éligibles au TAR devraient participer).
• Singletons nés après conception naturelle (N=200). Un échantillon aléatoire d'enfants conçus naturellement appariés avec des enfants FET sur le mois et l'année de naissance et le sexe de l'enfant (N ~ 670, 30% des sujets éligibles devraient participer).

Examens cliniques :

Les examens cliniques des enfants seront effectués à la clinique de croissance et de reproduction et à la clinique de cardiologie du Rigshospitalet. Les enquêteurs visent à ce que chaque enfant assiste à tous les examens le même jour et que l'examen complet ne dure pas plus de 30 à 40 minutes. Les participants se rencontrent à jeun le matin et un échantillon de sang à jeun sera prélevé. Une crème anesthésiante locale sera envoyée à tous les participants avant l'examen. L'échantillon de sang à jeun sera analysé pour : Profil glycémique : glucose, insuline, c-peptid (calcul de HOMA-IR), HbA1c - Profil lipidique : Cholestérol total, LDL, HDL, Triglycérides - Facteurs de croissance : IGF-I et IGFBP- 3 - Statut androgénique et Hormone Anti Müllérienne (AMH) - Lipides et cytokines (CRP, IL-6, adiponectine, leptine, inkrétine) - Prélèvement Biobanque Harpenden Skinfold Caliper) - Stade pubertaire (Tanner) - Tension artérielle (systolique, diastolique) mesurée par un appareil de presse FINA (mesures continues valides)

Dans un sous-ensemble d'enfants n = 50 dans chaque groupe (au total 150 enfants), les enquêteurs effectueront une imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire (IRM) :

• L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a déterminé la fonction diastolique et systolique des cavités cardiaques et des gros vaisseaux du thorax, et la mesure du tissu adipeux épicardique et péricardique

Objectif scientifique I :

Détermination du risque d'obésité et de maladie métabolique chez les enfants conçus par ART avec FET par rapport aux enfants conçus après transfert d'embryon frais et après conception naturelle. Le critère de jugement principal est le surpoids et l'obésité, déterminés par l'IMC (SDS pour l'âge). Les critères de jugement secondaires sont le pourcentage de graisse mesuré par les plis cutanés et la circonférence abdominale, la graisse viscérale (IRM) et le calcul de la sensibilité à l'insuline (HOMA-IR) en tant que marqueur de risque d'altération du métabolisme et des modifications épigénétiques des voies métaboliques, des facteurs de croissance et des androgènes androgènes.

Objectif scientifique II :

Détermination des marqueurs de risque cardiovasculaire chez les enfants dont les mères ont conçu par FET par rapport aux enfants conçus après transfert d'embryon frais ART et après conception naturelle. Les mesures des résultats cardiovasculaires seront la masse et la fonction du myocarde ventriculaire gauche (VG) et ventriculaire droit (RV), la distensibilité de l'artère pulmonaire et de l'aorte et l'estimation du tissu adipeux épicardique et péricardique.

Statistiques:

Les mesures continues des résultats seront comparées entre les trois groupes à l'aide d'une régression linéaire multiple avec ajustement pour les facteurs de confusion potentiels et le sexe de l'enfant. En cas d'asymétrie prononcée, une transformation logarithmique sera appliquée avant l'analyse. Les résultats binaires seront comparés entre les trois groupes à l'aide d'une régression logistique multiple avec ajustement pour les facteurs de confusion potentiels et le sexe de l'enfant. Une analyse de régression multiple supplémentaire avec une inclusion supplémentaire de médiateurs potentiels sera effectuée pour identifier les facteurs prédictifs maternels/fœtaux et néonataux pour les différents résultats. Les caractéristiques de fond seront comparées entre les trois groupes en utilisant l'ANOVA unidirectionnelle pour les données normalement distribuées, le test de Kruskal-Wallis pour les données continues non normalement distribuées et le test du chi carré pour les données catégorielles. Les valeurs P des analyses de données secondaires et exploratoires seront ajustées pour les tests multiples en contrôlant le taux de fausses découvertes à 5 %, comme recommandé pour les études en sciences de la santé.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Objectif scientifique I :

L'IMC a été choisi comme critère d'évaluation principal et les chercheurs ont calculé l'IMC spécifique à l'âge sur la base de la cohorte Tinggard.30 L'IMC de l'enfant et de l'adolescent montre une association dose-dépendante avec la mortalité adulte, avec une augmentation de 1 SD du score z de l'IMC à l'âge de 8 ans montrant un HR de 1,13 d'un événement cardiovasculaire mortel à l'âge adulte. La différence minimale cliniquement importante dans l'IMC a été fixée à 0,3 score SD, correspondant à une augmentation du HR de 3,4 %. Ainsi, avec des groupes de taille égale, un niveau de signification de 5 % et une puissance de 90 %, il devrait y avoir 191 enfants dans chaque groupe pour détecter la différence pertinente minimale. Avec 200 enfants dans chaque groupe, les enquêteurs prévoient que la taille de l'échantillon sera suffisamment grande pour compenser les degrés de liberté perdus en raison de l'ajustement des facteurs de confusion (car en particulier l'inclusion des facteurs de confusion impliquera une réduction de la variance résiduelle).

Objectif scientifique II :

Calcul de puissance pour l'étude du cœur droit :

Les différences précédemment trouvées dans la vasoconstriction hypoxique n'ont pas été mises en évidence par une augmentation de la pression systolique du ventricule droit au repos, peut-être parce que le ventricule droit est à paroi mince et accommodant. Étant donné que la taille absolue du cœur des enfants prépubères peut varier légèrement de celle des adultes, les enquêteurs utilisent le rapport RVEDV/LVEDV pour le calcul de la puissance. Ainsi, alors que normalement proche de 1,0, avec un faible écoulement du RV dans la circulation pulmonaire, les chercheurs s'attendent à une augmentation du rapport RVEDV/LVEDV >1,2 correspondant à une augmentation >20 % du RVEDV par rapport au LVEDV (qui agit comme un "comparateur interne"). Avec une estimation prudente du SD commun pour la différence de 0,35, avec un alpha de 0,05 et une puissance (1-bêta) de 0,80, les enquêteurs seront en mesure de détecter une différence entre les groupes de RVEDV/LVEDV de 1,0 à 1,20 avec 36 enfants dans chaque groupe (double face). Les enquêteurs visent 50 enfants dans chaque groupe pour permettre les abandons, y compris les scans non analysables.

Calcul de puissance pour l'étude du cœur gauche :

Avec une vasodilatation médiée par le flux altérée chez les enfants FIV, les chercheurs s'attendent à ce que la distensibilité artérielle diminue. Avec l'âge (et la maladie) la distensibilité artérielle diminue. Pour être cliniquement significatifs, les chercheurs ont basé nos calculs de puissance sur des enfants âgés de 10 ans nés après FIV ayant des aortes raides comparables à "avoir 5 ans de plus". Avec une estimation prudente de l'ET commun pour la différence de 1,5 mm2/mmHg, avec un alpha de 0,05 et un bêta de 0,80, les enquêteurs seront en mesure de détecter une différence entre les groupes de distensibilité aortique de 8,9 à 8,0 mm2/mmHg (sur la base sur des données de garçons de 10 et 15 ans, avec respectivement 44 enfants dans chaque groupe (double face). Les enquêteurs visent 50 enfants dans chaque groupe pour permettre les abandons, y compris les scans non analysables.

Calcul de puissance pour l'étude des tissus adipeux épicardiques et péricardiques :

Des études IRM et échocardiographiques récentes ont démontré que les enfants atteints d'obésité et de syndrome métabolique peuvent avoir plus de deux fois plus de tissu adipeux épicardique et péricardique que les enfants maigres, et que cela est lié au remodelage cardiaque, y compris l'hypertrophie ventriculaire gauche et l'altération de la tension longitudinale du ventricule gauche. . Dans cette étude, en anticipant des changements plus petits, nous nous attendons à ce qu'un tissu adipeux épicardique et péricardique > 20 % plus élevé soit présent chez les enfants nés après FIV. Avec une estimation prudente de l'ET commun pour la différence de 30 % de la moyenne, avec un alpha de 0,05 et un bêta de 0,80, les enquêteurs seront en mesure de détecter une différence entre les groupes de distensibilité aortique de 20 % avec 36 enfants dans chaque groupe (double face). Les enquêteurs visent 50 enfants dans chaque groupe pour permettre les abandons, y compris les scans non analysables.

Approbations :

Le projet a été approuvé par le comité d'éthique scientifique de la région de la capitale du Danemark et par l'agence danoise de protection des données (Datatilsynet). Les données des dossiers des patients ne seront pas utilisées dans l'étude. L'étude sera menée conformément à la déclaration d'Helsinki et à la loi danoise sur les données personnelles identifiables.