Sundhed i barndommen efter assisteret reproduktionsteknologi (HiCART)

Efterforskerne sigter mod at udføre et klinisk opfølgningsstudie af tre grupper af børn: Eksponerede børn undfanget ved ART (assisteret reproduktionsteknologi) efter frossen embryooverførsel (FET) og to ueksponerede kontrolgrupper; (1) Børn undfanget af ART efter frisk embryooverførsel og (2) Naturligt undfangede børn. Alle børn vil blive identificeret via deres mors CPR-nummer i in vitro fertilisering (IVF) og medicinsk fødselsregister. Kun enlige i alderen 6-8 år (fødselsår 2009-2011) født på sygehuse i Region Hovedstaden medregnes. Adgang til mødres postadresser vil blive hentet gennem CPR-registret. Efterforskerne vil kontakte mødrene ved et invitationsbrev pr. post med patientoplysninger og oplysninger om barnet. Invitationsbrevet og patientoplysningerne vil være ens for undersøgelses- og kontrolgrupper. Mødrene kan svare via sms, mail eller telefon. Hvis de ikke svarer inden for 2 uger, sender efterforskerne dem én påmindelse. I tilfælde af at de reagerer, vil efterforskerne planlægge besøget. Efterforskerne vil begynde at kontakte og undersøge de ældste børn. Børn af mødre med allerede eksisterende diabetes (type 1 eller type 2) eller svangerskabsdiabetes vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Emner:

• Singletoner undfanget af ART efter FET (N=200)
• Singletoner undfanget ved ART efter frisk embryooverførsel (N=200). (N~1000 mødre vil blive kontaktet, 40% af de berettigede ART-personer forventes at deltage).
• Singletoner født efter naturlig befrugtning (N=200). En tilfældig stikprøve af naturligt undfangede børn matchede med FET-børn på fødselsmåned og -år og børnekøn (N~ 670, 30% af de berettigede forsøgspersoner forventes at deltage).

Kliniske undersøgelser:

De kliniske undersøgelser af børnene vil blive foretaget i Klinik for Vækst og Reproduktion og Klinik for Kardiologi på Rigshospitalet. Efterforskerne tilstræber, at hvert barn møder op til alle undersøgelser samme dag, og at den fulde undersøgelse ikke varer længere end 30-40 minutter. Deltagerne møder fastende om morgenen, og der vil blive udtaget en fastende blodprøve. Lokalbedøvende creme vil blive sendt til alle deltagere forud for undersøgelsen. Den fastende blodprøve vil blive analyseret for: Glukoseprofil: glucose, insulin, c-peptid (beregning af HOMA-IR), HbA1c - Lipidprofil: Total kolesterol, LDL, HDL, Triglycerider - Vækstfaktorer: IGF-I og IGFBP- 3 - Androgenstatus og Anti Müllerian Hormone (AMH) - Lipider og cytokiner (CRP, IL-6, adiponectin, leptin, inkretin) - Biobankprøvetagning Den kliniske undersøgelse omfatter bestemmelse af: Højde, vægt, talje- og hofteomkreds - Hudfoldsmål ( Harpenden Skinfold Caliper) - Pubertal iscenesættelse (Tanner) - Blodtryk (systolisk, diastolisk) målt med FINA presseapparat (gyldige kontinuerlige målinger)

I en undergruppe af børn n=50 i hver gruppe (i alt 150 børn) vil efterforskerne udføre en kardiovaskulær magnetisk resonansbilleddannelse (CMR):

• Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) bestemt diastolisk og systolisk funktion af hjertekamre og store kar i thorax og måling af epi- og perikardielt fedtvæv

Videnskabeligt mål I:

Bestemmelse af risiko for fedme og metabolisk sygdom hos børn undfanget af ART med FET sammenlignet med børn, der er undfanget efter frisk embryooverførsel og efter naturlig undfangelse. Det primære resultat er overvægt og fedme som bestemt af BMI (SDS for alder). Sekundære resultatmål er fedtprocent målt ved hudfolder og abdominal omkreds, visceralt fedt (MRI) og beregning af insulinfølsomhed (HOMA-IR) som risikomarkør for ændret stofskifte og epigenetiske ændringer af metaboliske veje, vækstfaktorer og andre androgener.

Videnskabeligt mål II:

Bestemmelse af markører for kardiovaskulær risiko hos børn, hvis mødre blev undfanget ved FET sammenlignet med børn, der blev undfanget efter ART frisk embryooverførsel og efter naturlig undfangelse. Kardiovaskulære udfaldsmål vil være venstre ventrikulær (LV) og højre ventrikulær (RV) myokardiemasse og funktion, pulmonal arterie og aorta-udspilning og estimering af epi- og perikardielt fedtvæv.

Statistikker:

Kontinuerlige resultatmål vil blive sammenlignet mellem de tre grupper ved hjælp af multipel lineær regression med justering for potentielle forvirrende faktorer og børns køn. I tilfælde af udtalt skævhed vil logaritmisk transformation blive anvendt før analyse. Binære resultater vil blive sammenlignet mellem de tre grupper ved hjælp af multipel logistisk regression med justering for potentielle konfoundere og børnesex. Yderligere multipel regressionsanalyse med yderligere inklusion af potentielle mediatorer vil blive udført for at identificere maternelle/føtale og neonatale prædiktive faktorer for de forskellige udfald. Baggrundskarakteristika vil blive sammenlignet mellem de tre grupper, der anvender envejs ANOVA for normalfordelte data, Kruskal-Wallis-testen for ikke-normalfordelte kontinuerlige data og chi-kvadrat-testen for kategoriske data. P-værdier fra sekundære og eksplorative dataanalyser vil blive justeret til multiple tests ved at kontrollere antallet af falske opdagelser til 5 % som anbefalet til sundhedsvidenskabelige undersøgelser.

Beregning af prøvestørrelse:

Videnskabeligt mål I:

BMI blev valgt som vores primære endepunkt, og efterforskerne beregnede det aldersspecifikke BMI baseret på Tinggard-kohorten.30 BMI for børn og unge viser dosisafhængig sammenhæng med voksendødelighed, med en stigning i 1 SD i BMI z-score i en alder af 8 år, hvilket viser en HR på 1,13 af en dødelig kardiovaskulær hændelse i voksenalderen. Den minimale klinisk vigtige forskel i BMI blev sat til 0,3 SD-score, svarende til en øget HR på 3,4%. Med lige store grupper, et signifikansniveau på 5 % og magt 90 % bør der således være 191 børn i hver gruppe for at opdage den minimale relevante forskel. Med 200 børn i hver gruppe forventer efterforskerne, at stikprøvestørrelsen vil være tilstrækkelig stor til at kompensere for tab af frihedsgrader som følge af justering for konfunderende faktorer (da især inddragelsen af ​​konfounderne vil indebære en reduktion af den resterende varians).

Videnskabeligt mål II:

Effektberegning for højre hjerteundersøgelse:

De tidligere fundne forskelle i hypoxisk vasokonstriktion var ikke påvist af et øget systolisk tryk i højre ventrikel i hvile, måske fordi højre ventrikel er tyndvægget og imødekommende. I betragtning af, at børn før puberteten kan variere en smule i absolut hjertestørrelse fra voksne, bruger efterforskerne forholdet mellem RVEDV/LVEDV til effektberegningen. Selvom det normalt er tæt på 1,0, med dårlig afstrømning for RV til lungekredsløbet, forventer efterforskerne således en stigning i RVEDV/LVEDV-forholdet >1,2 svarende til en >20 % stigning i RVEDV i sammenligning med LVEDV (som nu fungerer som en "intern komparator"). Med et konservativt estimat for den fælles SD for forskellen på 0,35, med en alfa på 0,05 og power (1-beta) på 0,80 vil efterforskerne være i stand til at påvise en forskel mellem grupper af RVEDV/LVEDV fra 1,0 til 1,20 med 36 børn i hver gruppe (dobbeltsidet). Efterforskerne sigter mod 50 børn i hver gruppe for at give mulighed for drop-outs inklusive ikke-analyserbare scanninger.

Effektberegning for venstre hjerteundersøgelse:

Med svækket flow-medieret vasodilatation hos IVF-børn forventer forskerne, at arteriel udspilning aftager. Med alderen (og sygdom) falder arteriel udspilning. For at være klinisk meningsfulde har efterforskerne baseret vores styrkeberegninger på børn i alderen 10 år født efter IVF med stive aorta sammenlignelig med "at være 5 år ældre". Med et konservativt estimat for den fælles SD for forskellen på 1,5 mm2/mmHg, med en alfa på 0,05 og en beta på 0,80 vil efterforskerne være i stand til at påvise en forskel mellem grupper med aortadistenibilitet fra 8,9 til 8,0 mm2/mmHg (baseret på data fra henholdsvis 10 og 15-årige drenge med 44 børn i hver gruppe (dobbeltsidet). Efterforskerne sigter mod 50 børn i hver gruppe for at give mulighed for drop-outs inklusive ikke-analyserbare scanninger.

Effektberegning for epikardielt og perikardielt fedtvævsstudie:

Nylige MR- og ekkokardiografiske undersøgelser har vist, at børn med fedme og metabolisk syndrom kan have mere end dobbelt så meget epikardie- og perikardiefedtvæv end magre børn, og at dette er relateret til hjerteomdannelse, herunder venstre ventrikelhypertrofi og nedsat longitudinel belastning i venstre ventrikel. . I dette studie, foruden mindre ændringer, forventer vi, at et >20 % højere epicardialt såvel som perikardielt fedtvæv er til stede hos børn født efter IVF. Med et konservativt estimat for den fælles SD for forskellen på 30 % af middelværdien, med en alfa på 0,05 og en beta på 0,80 vil efterforskerne være i stand til at påvise en forskel mellem grupper med aortadistenbilitet på 20 % med 36 børn i hver gruppe (dobbeltsidet). Efterforskerne sigter mod 50 børn i hver gruppe for at give mulighed for drop-outs inklusive ikke-analyserbare scanninger.

Godkendelser:

Projektet er godkendt af Den Videnskabsetiske Komité i Region Hovedstaden og af Datatilsynet. Data fra patientfiler vil ikke blive brugt i undersøgelsen. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og i henhold til den danske lov om personidentificerbare data.