Bêta-bloquants dans les i-PAH

Il s'agit d'une étude clinique visant à fournir une preuve de concept de l'innocuité et de l'efficacité du traitement bêta-bloquant dans l'insuffisance ventriculaire droite associée à l'HTAP.

Le protocole de la conception croisée en double aveugle proposée.

Les raisons de ne pas choisir une étude ouverte initiale de phase 1, mais de commencer directement par une étude contrôlée contre placebo sont :

1. Bien que le médicament soit considéré comme contre-indiqué dans la population de patients étudiée, il est très fréquent que les patients atteints d'HTAP reçoivent un traitement bêta-bloquant de manière incontrôlée ; sans rapports d'effets secondaires graves jusqu'à présent
2. La titration de la dose dans l'étude sera effectuée sur la base des effets secondaires et, pour le moment, les enquêteurs ne peuvent pas prédire la dose optimale qui est à la fois sûre et efficace. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité ne peut être effectuée qu'en combinaison avec l'évaluation de l'efficacité pharmaceutique.

Après avoir obtenu le consentement éclairé, 30 patients idiopathiques atteints d'HTAP (NYHA II-III) seront assignés au hasard soit au groupe placebo, soit au groupe bêta-bloquant. Pour la randomisation et la mise en aveugle de l'étude, les investigateurs utiliseront une procédure informatisée VUMC en étroite collaboration avec la pharmacie VUMC.

Au cours des 4 premiers mois d'étude, la dose du médicament sera progressivement augmentée; le schéma de titration est basé sur les 'farmacotherapeutisch kompas' (décrits ci-dessous) et contrôlé selon les directives ACC/AHA/ESC. Le titrage sera effectué sous la responsabilité d'un cardiologue et d'un pneumologue expérimentés en insuffisance cardiaque.

MESURES Points de temps 1, 3 et 5 (périodes de 6 mois) : cela inclut une évaluation complète du patient

• Évaluation clinique : examen physique, classe NYHA, ECG, laboratoire de routine, y compris NT-proBNP et tests d'urine pour la protéinurie.
• Imagerie de la fonction ventriculaire droite : la principale mesure de cette étude sera la fraction d'éjection ventriculaire droite mesurée au moyen de l'IRM. Des mesures IRM et échocardiographiques supplémentaires seront effectuées. (les protocoles d'étude complets sont ajoutés en supplément).
• Cathétérisme cardiaque droit (réalisé sous anesthésie locale) : mesures des pressions dans l'artère pulmonaire, le ventricule droit et l'oreillette droite, pendant que les patients respirent l'air ambiant et en fin d'expiration.
• Capacité d'exercice au moyen d'un test de cycle incrémentiel maximal (test d'effort cardio-pulmonaire) pour mesurer la charge de travail maximale, la VO2 max, le seuil anaérobie, la réponse de la fréquence cardiaque, le pouls d'oxygène et l'efficacité ventilatoire. Et au moyen de 6 minutes à pied.
• Variabilité de la fréquence cardiaque (HRV)
• Balayage nucléaire : un protocole TEP composé sera effectué pour mesurer l'absorption d'acétate 11C, d'eau marquée à l'oxygène 15 (H215O) et de ¹¹C-HED dans le ventricule droit. Un résumé du protocole est ajouté en supplément.

PHASE D'UP-TITRATION (4 premiers mois ; soit sous placebo, soit sous bisoprolol) : les patients seront suivis toutes les deux semaines sous la supervision d'un pneumologue expérimenté, spécialisé dans l'HTAP, et d'un cardiologue, spécialisé dans l'insuffisance cardiaque chronique lors d'une visite à la clinique externe . Si aucune contre-indication n'est trouvée, la dose sera augmentée à l'étape suivante.

Les enquêteurs commenceront par une dose de 1,25 mg de bisoprolol une fois par jour. Toutes les deux semaines, la dose est augmentée de 1,25 mg, jusqu'à ce que la dose maximale de 10 mg une fois par jour soit atteinte, ou aussi élevée que tolérée par le patient.

L'augmentation de la posologie sera arrêtée, ou si nécessaire la posologie sera réduite, en cas de :

• pression systémique systolique < 90 mmHg
• évolution clinique de l'insuffisance cardiaque
• bradycardie cliniquement pertinente ou
• évolution des plaintes
• chute en 6 minutes de marche > 15 % La procédure de titration pour le placebo sera la même que pour la titration du bisoprolol. La posologie du médicament sera modifiée pendant un maximum de quatre mois et après cela, les patients utiliseront une dose stable pour le reste de la période de six mois.

Chaque visite clinique contiendra au moins une évaluation clinique, une évaluation de la classe NYHA, une distance de marche de 6 minutes, un ECG et un questionnaire sur la qualité de vie du Minnesota. Toutes les quatre semaines, le NT-proBNP, les fonctions rénales et hépatiques seront évalués. De plus, le patient sera invité à utiliser un journal pour enregistrer ses symptômes et son poids corporel.

PHASE STABLE : On s'attend à ce que jusqu'à 4 mois soient nécessaires pour atteindre une dose acceptable de bisoprolol. Après cette phase de titration, le patient sera suivi de près pendant la partie restante de la période de six mois, en utilisant une dose de médicament stable. La surveillance comprend la poursuite du journal, des visites mensuelles à la clinique externe, y compris les mesures décrites dans la phase de titration et un appel téléphonique toutes les 4 semaines entre les visites au cabinet.

CROSS OVER Après six mois, de nouvelles mesures seront effectuées. Par la suite, la médication sera diminuée dans une période de deux semaines et finalement arrêtée. Cela sera fait pour prévenir les patients des effets secondaires possibles (tachycardie de rebond) de l'arrêt de leur médication. La même procédure de réduction progressive sera effectuée après la troisième série de mesures.