Innocuité et efficacité du tofacitinib par rapport au méthotrexate dans le traitement de l'arthrite psoriasique (PsOLSET-BD)
Innocuité et efficacité du tofacitinib par rapport au méthotrexate dans le traitement du rhumatisme psoriasique - Une étude ouverte randomisée monocentrique Le rhumatisme psoriasique est défini comme une arthropathie inflammatoire associée au psoriasis cutané et généralement négatif pour le facteur rhumatoïde. Jusqu'à présent, de nombreux AINS, corticostéroïdes, ARMM ont été utilisés, mais les problèmes d'innocuité et d'efficacité exigent davantage de recherches. La prévalence de l'AP dans le monde est d'environ 1 % à 2 % et chez les patients atteints de psoriasis, elle varie de 7 % à 42 %. La pathogenèse du PsA implique de nombreuses cytokines. Le tofacitinib est un inhibiteur oral de Janus Kinase (JAK) doté d'un mécanisme immunomodulateur et anti-inflammatoire. Il se lie à JAK et empêche l'activation des transducteurs de signal JAK et de la voie de signalisation des activateurs de transcription (STAT) qui diminue finalement la production de cytokines pro-inflammatoires et empêche à la fois la réponse inflammatoire et les dommages induits par l'inflammation. Il a montré une meilleure efficacité dans de nombreuses maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies axiales, le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la pelade, la sécheresse oculaire.
Cette étude prospective, ouverte et randomisée sera menée dans des services hospitaliers et ambulatoires de rhumatologie, BSMMU, Dhaka, Bangladesh chez 110 volontaires adultes (> 18 ans) des deux sexes diagnostiqués comme rhumatisme psoriasique. Les patients seront divisés également en deux groupes, le groupe A recevra du tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le groupe B recevra du méthotrexate chaque semaine à dose croissante avec une dose maximale de 25 mg par semaine. Les groupes seront divisés sur la base d'une randomisation par table de nombres aléatoires. Les patients présentant une réponse inadéquate à la dose la plus élevée de MTX ou de Tofacitinib 5 mg BD à la fin des 3 mois seront respectivement mis sous Tofacitinib 5 mg BD ou Tofacitinib 10 mg BD. Les patients non éligibles au traitement ne seront pas inclus dans l'étude. Les patients seront suivis à 1, 3 et 6 mois. Les caractéristiques de base seront surveillées et enregistrées à 3 et 6 mois.
Les informations cliniques des sujets de l'étude seront enregistrées dans une anamnèse structurée, un examen clinique et un questionnaire. Tous les sujets seront inscrits après avoir donné leur consentement écrit éclairé. Les participants jouiront de tous les droits de participer ou de se retirer de l'étude à tout moment. La réponse au tofacitinib sera exprimée en moyenne, écart-type et pourcentage. L'autorisation éthique sera obtenue auprès du Comité d'examen institutionnel (IRB) de la BSMMU.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
Le méthotrexate, un médicament anti-folate, est un ARMM largement accepté et couramment utilisé pour le traitement de l'AP. Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK et un médicament relativement nouveau pour cette affection.
Objectifs :
Évaluer et comparer l'innocuité et l'efficacité du tofacitinib et du méthotrexate dans le traitement de l'AP.
Méthodologie:
Cette étude prospective, randomisée et ouverte a été menée au Département de rhumatologie, BSMMU, Dhaka pendant 1 an et demi, de septembre 2017 à février 2019. 61 patients âgés de plus de 18 ans avec un diagnostic de RP depuis ≥ 3 mois ont été randomisés en deux groupes. 29 patients (Tofacitinib 5mg BD) et 32 patients (MTX de 15 mg/semaine à 25 mg/semaine sur 1 mois) ont été inclus et suivis au bout de 1, 3 et 6 mois. Le critère de jugement principal était la réponse ACR 20 au bout de 3 mois. Les patients qui ont atteint l'objectif de traitement sur la base du score DAPSA à la fin de 3 mois ont été autorisés à poursuivre le traitement précédent et évalués pour la sécurité et l'efficacité jusqu'à 6 mois. Les patients n'atteignant pas l'objectif de traitement dans le groupe Tofacitinib ont été mis sous Tofacitinib 10 mg BD et dans le groupe MTX sous Tofacitinib 5 mg BD. Ces patients ont été suivis pour la sécurité et l'efficacité à la fin de 6 mois. Les critères de jugement secondaires étaient la réponse EULAR, 66/68 articulations SJC/TJC, VAS pour la douleur, ESR, CRP, DAPSA, DAS28, PASI, réponse PASI 75, MASES et HAQ-DI. L'évaluation de la sécurité a été effectuée sur la base des antécédents cliniques, des examens et des résultats de laboratoire à chaque suivi. L'autorisation éthique a été obtenue de l'IRB, BSMMU au début. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide du test du chi carré, du test exact de Fisher, du test t pour échantillons appariés et du test t pour échantillons indépendants. Les données manquantes ont été traitées par analyse en intention de traiter (ITT).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Dhaka, Bengladesh, 1205
- Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients masculins ou féminins de plus de 18 ans
- Rhumatisme psoriasique > 3 mois avec atteinte périphérique diagnostiquée selon les critères CASPAR
- Ne répond pas à plus de 2 AINS aux doses maximales recommandées pendant plus de 4 semaines, soit 2 semaines pour chaque AINS
5. Patients atteints d'une maladie active 6. RP avec ou sans caractéristiques extra-articulaires comme l'enthésite, la dactylite et les modifications des ongles
Critère d'exclusion:
- Infections systémiques nécessitant une hospitalisation au cours des 6 derniers mois
- Antécédents de troubles infectieux actifs (dont tuberculose active ou latente), et/ou antécédents de maladies infectieuses graves chroniques ou récurrentes, infections opportunistes
- Hémoglobine (Hb) < 9 g/dl
- Nombre de globules blancs < 3 000, Nombre de neutrophiles < 1 000, Nombre de plaquettes < 100 000
- Vaccins vivants dans les 3 mois précédant la première dose
- Créatinine sérique > limite supérieure de la plage de référence normale
- GFR inférieur à 50 ml/min
- Alanine aminotransaminase (ALT) plus de 2 fois la LSN
- Femmes enceintes ou allaitantes, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception très efficace
- Insuffisance cardiaque congestive de classe III et IV de la New York Heart Association
- Preuve ou antécédent de malignité, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde non métastatique de la peau ou d'un carcinome du col de l'utérus in situ correctement traité ou excisé
- Tout trouble lymphoprolifératif, antécédent de lymphome, leucémie ou signes et symptômes suggérant une maladie lymphatique actuelle
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Groupe A- Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour par voie orale.
Les patients ayant une réponse inadéquate au Tofacitinib 5 mg BD à la fin des 3 mois seront mis sous Tofacitinib 10 mg BD.
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Les patients du groupe A recevront du tofacitinib 5 mg BD.
Les patients seront suivis à 1, 3 et 6 mois.
Les patients ayant une réponse inadéquate au Tofacitinib 5 mg BD à la fin des 3 mois seront mis sous Tofacitinib 10 mg BD.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité sera déterminé par la réponse ACR 20.
Autres noms:
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PLACEBO_COMPARATOR: Groupe B - Méthotrexate
Méthotrexate à dose croissante à partir de 15 mg par semaine jusqu'à une dose maximale de 25 mg par semaine à partir de la fin du 1er mois.
Les patients présentant une réponse inadéquate à la dose la plus élevée de MTX à la fin des 3 mois seront mis sous Tofacitinib 5 mg BD.
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Les patients du groupe B recevront du méthotrexate à dose croissante chaque semaine avec une dose maximale allant jusqu'à 25 mg/semaine.
Les patients seront suivis à 1, 3 et 6 mois.
Les patients présentant une réponse inadéquate à la dose la plus élevée de MTX à la fin des 3 mois seront mis sous Tofacitinib 5 mg BD.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité sera déterminé par la réponse ACR 20.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse de l'American College of Rheumatology 20 (ACR 20)
Délai: 3 mois
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Ce critère de réponse est atteint s'il y a une amélioration de 20 % du nombre d'articulations douloureuses ou enflées ainsi qu'une amélioration de 20 % de trois des cinq paramètres suivants :
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3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Score d'activité de la maladie-28 score conjoint-ESR (DAS28-ESR)
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Score d'activité de la maladie pour l'évaluation de l'activité de la maladie de la polyarthrite rhumatoïde. Il est calculé à l'aide des paramètres suivants :
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1, 3 et 6 mois
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Indice d'activité de la maladie pour le rhumatisme psoriasique (DAPSA)
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Le score DAPSA se compose de cinq variables : articulations douloureuses et enflées (TJC68, SJC66), évaluation globale du patient et évaluation de la douleur du patient (chacune sur une échelle visuelle analogique [EVA] de 10 cm) et CRP. L'addition de ces variables est le résultat. Activité de la maladie : 0-4 Rémission, 5-14 faible, 15-28 modéré, > 28 élevé Activité de la maladie |
1, 3 et 6 mois
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Indice de zone et de gravité du psoriasis (PASI)
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Le PASI combine l'évaluation de la gravité des lésions et de la zone touchée en un seul score allant de 0 (pas de maladie) à 72 (maladie maximale). Le corps est divisé en quatre sections (tête (H) (10 % de la peau d'une personne) ; bras (A) (20 %) ; tronc (T) (30 %) ; jambes (L) (40 %)). Chacun de ces domaines est noté par lui-même, puis les quatre scores sont combinés dans le PASI final. Pour chaque section, le pourcentage de surface de peau concernée est estimé puis transformé en une note de 0 à 6 :
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1, 3 et 6 mois
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Score d'enthésite de la spondylarthrite ankylosante de Maastricht
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Le score d'enthésite de la spondylarthrite ankylosante de Maastricht utilise les 13 sites les plus spécifiques et les plus sensibles. Celles-ci comprennent les première et septième articulations costochondrales bilatérales, les épines iliaques antérieures et postérieures supérieures, les crêtes iliaques, la cinquième apophyse épineuse lombaire et l'insertion proximale du tendon d'Achille. Score total-13 Plage : 0-13 Un score plus élevé implique une plus grande implication des enthèses, et donc une plus grande activité de la maladie. |
1, 3 et 6 mois
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Questionnaire d'évaluation de la santé - Indice d'invalidité
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Un outil d'évaluation des maladies chroniques. Un questionnaire dans lequel une personne indique le degré de difficulté qu'elle rencontre pour : s'habiller et se toiletter, se lever, manger, marcher, se laver, atteindre, saisir et effectuer des activités quotidiennes courantes. Score total - 3 Plage - 0-3 Des scores plus élevés indiquent une incapacité plus élevée. |
1, 3 et 6 mois
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Réponse EULAR
Délai: 3 mois
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Réponse EULAR en fonction des modifications prédéfinies des scores DAS28-ESR
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3 mois
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Joints 66/68 SJC/TJC
Délai: 1, 3 et 6 mois
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SJC - nombre d'articulations enflées et TJC - nombre d'articulations douloureuses
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1, 3 et 6 mois
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RSE
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Vitesse de sédimentation
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1, 3 et 6 mois
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PCR
Délai: 1, 3 et 6 mois
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Protéine C-réactive
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1, 3 et 6 mois
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Réponse PASI75
Délai: 3 et 6 mois
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Amélioration de 75 % du score PASI
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3 et 6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Prayush Sharma, MD, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka, Bangladesh
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, Lee JL, Ghosh S, Alsup JW, Warner JD, Tanaka M, Steward-Tharp SM, Gadina M, Thomas CJ, Minnerly JC, Storer CE, LaBranche TP, Radi ZA, Dowty ME, Head RD, Meyer DM, Kishore N, O'Shea JJ. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550). J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4234-43. doi: 10.4049/jimmunol.1003668. Epub 2011 Mar 7.
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- Kingsley GH, Kowalczyk A, Taylor H, Ibrahim F, Packham JC, McHugh NJ, Mulherin DM, Kitas GD, Chakravarty K, Tom BD, O'Keeffe AG, Maddison PJ, Scott DL. A randomized placebo-controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012 Aug;51(8):1368-77. doi: 10.1093/rheumatology/kes001. Epub 2012 Feb 17.
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- Van Vollenhoven, R.F., Wallenstein, G., Lee, E.B., Fleischmann, R., Zwillich, S.H., Gruben, D., Koncz, T., Bradley, J., Wilkinson, B. and Strand, V., 2013. THU0151 Effects of tofacitinib (CP-690,550), an oral janus kinase inhibitor, or adalimumab on patient reported outcomes in a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 71(Suppl 3), pp.206-206.
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- Tsakok T, Jabbar-Lopez ZK, Smith CH. Subcutaneous methotrexate in patients with moderate-to-severe psoriasis: a critical appraisal. Br J Dermatol. 2018 Jul;179(1):50-53. doi: 10.1111/bjd.16424. Epub 2018 May 9.
- Paul C, Cather J, Gooderham M, Poulin Y, Mrowietz U, Ferrandiz C, Crowley J, Hu C, Stevens RM, Shah K, Day RM, Girolomoni G, Gottlieb AB. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III, randomized controlled trial (ESTEEM 2). Br J Dermatol. 2015 Dec;173(6):1387-99. doi: 10.1111/bjd.14164. Epub 2015 Nov 7.
- van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, Drescher E, Fleishaker D, Hendrikx T, Li D, Menon S, Kanik KS. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210322. Epub 2017 Jan 27.
- 31. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P, et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, improves active psoriatic arthritis: 24-week efficacy and safety data from a phase 3 randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study using subcutaneous dosing [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2014; 66:3529. 92.
- Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1100-4. doi: 10.1136/ard.2008.093690. Epub 2008 Dec 5.
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