Une étude exploratoire du pembrolizumab plus entinostat dans le mélanome non inflammatoire de stade III/IV

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Le sujet a fourni son consentement éclairé et la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) avant le début de toute activité / procédure spécifique à l'étude.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Mélanome métastatique confirmé histologiquement (régional ou à distance) de tout sous-type (cutané, muqueux, oculaire).
• Maladie de stade III ou IV non résécable de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Doit accepter de subir une biopsie tumorale pendant le traitement au jour 22 (± 2 jours) de l'étude. Les sujets pour lesquels des échantillons frais ne peuvent pas être fournis en toute sécurité (par exemple, une tumeur inaccessible pour la biopsie ou une ou des lésions pulmonaires métastatiques comme seul site de maladie métastatique) ne seront pas éligibles pour participer à l'étude.
• Doit disposer de tissus d'archives disponibles et les sujets ont consenti à autoriser la collecte de blocs tumoraux archivés provenant de chirurgies antérieures confirmant ou traitant le stade III non résécable ou une maladie métastatique à distance. Si plusieurs blocs tumoraux archivés sont disponibles, deux blocs doivent être analysés pour la présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs/lymphocytes associés aux tumeurs (TIL/TALS). Les tissus tumoraux archivés doivent répondre aux critères suivants basés sur deux coupes représentatives de tissus colorés à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E) : (1) la surface de la tumeur doit être d'au moins 1 cm (au carré), (2) pas plus de 20 % de nécrose, (3) le rapport entre les cellules tumorales viables et le stroma associé à la tumeur doit être d'au moins 60/40, (4) si des TIL sont présents sur la base de coupes colorées H&E, ils doivent être ≤ 1 % du nombre total de cellules dans l'échantillon ; la quantité de tissu doit être ≥ 1 cm2.

Les pathologistes de l'étude doivent approuver l'éligibilité des blocs tumoraux archivés avant l'inscription à l'étude. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou sont insuffisants, une nouvelle biopsie doit être effectuée pour confirmer le stade III non résécable ou une maladie métastatique à distance.

• Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et des chimiothérapies est autorisé à condition que le dernier traitement ait eu lieu au moins 28 jours avant la première dose d'entinostat. Traitement antérieur avec des thérapies ciblées (par ex. La protéine kinase activée par un mitogène, inhibiteurs de MAPK) est autorisée à condition que le dernier traitement ait été administré au moins 15 jours avant la première dose d'entinostat).

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau protocool ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 21 jours précédant le traitement par l'entinostat.

  *Remarque : L'hématologie et d'autres paramètres de laboratoire qui sont ≤ grade 2 MAIS qui répondent toujours aux critères d'admission à l'étude sont autorisés. De plus, les modifications des paramètres de laboratoire au cours de l'étude ne doivent pas être considérées comme des événements indésirables (EI) à moins qu'elles ne répondent aux critères de modification de dose du médicament à l'étude décrits par le protocole de la section 5.3.1 et/ou qu'elles ne s'aggravent par rapport au départ pendant le traitement.

• Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test sérique de dépistage est effectué dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude, un test d'urine n'est pas nécessaire. Une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une femme en âge de procréer définie comme (pour des raisons autres que médicales) :

  -≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 2 ans,

• Aménorrhée depuis <2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage),
• Après une hystérectomie, une ovariectomie ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle ; sinon, le patient doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'entinostat,
• S'il s'agit d'un homme, accepte d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'entinostat,
• Voir rubrique 5.6.2 pour plus d'informations sur les méthodes de contraception acceptables.
• Résolution expérimentée des effets toxiques du traitement anticancéreux antérieur le plus récent au grade ≤ 1 (sauf alopécie ou neuropathie) par CTCAE v5.0. Les exceptions sont les patients qui peuvent avoir développé des effets secondaires de type auto-immun qui nécessitent un remplacement hormonal permanent des traitements précédents.
• Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie, ces procédures doivent avoir eu lieu au moins 15 jours avant la première dose d'entinostat. De plus, les patients doivent avoir récupéré de la toxicité et/ou des complications de l'intervention jusqu'au grade ≤1.
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux procédures d'étude basées sur le jugement de l'investigateur ou de la personne désignée par le protocole.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion au départ seront exclus de l'étude.

• reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive pour les effets secondaires auto-immuns liés à l'utilisation antérieure d'immunothérapies pour le mélanome. Les exceptions incluent l'utilisation épisodique (jusqu'à 7 jours) de stéroïdes systémiques pour des affections courantes pendant le traitement à l'étude (par ex. exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), herbe à puce), utilisation de corticostéroïdes comme doses de remplacement pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire.
• A des antécédents connus de tuberculose (Bacillus Tuberculosis) ou de virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH 1/2).
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients. Allergie au benzamide ou aux composants inactifs de l'entinostat.
• A des antécédents connus de pneumonite (non infectieuse) prouvée par biopsie qui a nécessité des stéroïdes systémiques, ou tout signe de pneumonite actuelle.
• Conditions qui empêcheraient une absorption adéquate des médicaments oraux (malabsorption, nausées et vomissements importants, résection de > 100 cm de l'intestin grêle proximal, résection de > 200 cm de l'intestin grêle distant).

• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant, y compris, mais sans s'y limiter :

  je. Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant le dépistage ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou intervalle QTc > 470 msec,

ii. Hypertension non contrôlée (> 150/90 dans plus de 60 % des mesures enregistrées de la pression artérielle prises à 5 occasions distinctes ou plus, dans les 3 semaines suivant la première dose d'entinostat ; au moins 3 mesures enregistrées requises à chaque occasion) ou diabète sucré (HbA1c > 9,0 dans les 15 jours suivant la première dose d'entinostat),

iii. Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique dès le premier jour de traitement par entinostat,

iv. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

• Si une femme est enceinte ou allaite, ou, si un homme, s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Hépatite B active connue (p. ex. réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou hépatite C (p. ex. acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [qualitatif]). Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [Ac anti-HBc] et l'absence d'Ag anti-HBs) sont éligibles. Le test ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant le traitement de l'étude en cas d'antécédents connus d'hépatite virale. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles, uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Antécédents de malignité, à l'exception de ce qui suit :

  • Cancers de la peau non mélanomes, cancers de la vessie non invasifs et carcinomes in situ du col de l'utérus,
  • Antécédents de cancer de la prostate à condition que le patient ne subisse pas de traitement systémique actif autre que l'hormonothérapie et qu'il ait documenté un PSA indétectable (<0,2ng/mL),
  • Cancer papillaire de la thyroïde, même si les patients viennent de terminer une thyroïdectomie au cours des 2 dernières années, n'ont pas reçu de traitement adjuvant à l'iode radioactif et n'ont reçu que récemment un diagnostic de cancer papillaire asymptomatique de la thyroïde et que leur chirurgie est en attente,
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC) à condition que le patient présente une lymphocytose isolée (Rai stade 0) et ne nécessite pas de traitement systémique [pour les symptômes « B », la transformation de Richter, le temps de doublement des lymphocytes (< 6 mois), la lymphadénopathie ou l'hépatosplénomégalie],
  • Lymphome, leucémie à tricholeucocytes ou myélodysplasie, à condition que le patient ne soit pas sous traitement systémique actif et soit en rémission complète, comme en témoignent les scanners PET/CT et les biopsies de la moelle osseuse depuis au moins 3 mois,
  • Antécédents de toute autre tumeur maligne à condition que le patient ait terminé le traitement et qu'il soit exempt de maladie depuis ≥ 2 ans. Si le patient a eu une autre tumeur maligne au cours des 2 dernières années dont il ou elle a pu être complètement guéri par la chirurgie seule, il peut être considéré comme inscrit à condition que le risque de développement d'une maladie métastatique à distance basé sur l'AJCC le plus récent le système de mise en scène est inférieur à 30 %.

• Actif connu (c.-à-d. des métastases parenchymateuses du système nerveux central (SNC) symptomatiques et/ou plus d'une lésion dont le plus grand diamètre est > 5 mm et/ou nécessitent des médicaments antiépileptiques ou des corticostéroïdes systémiques pour la prise en charge des symptômes intracrâniens. Les patients atteints de méningite carcinomateuse sont également exclus. Les exceptions sont :

  • Les sujets ayant des métastases cérébrales précédemment traitées à condition qu'elles soient stables (c'est-à-dire sans signe de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou TDM crânienne avec produit de contraste IV) pendant au moins 2 semaines avant la première dose d'entinostat. Tous les symptômes neurologiques doivent être revenus à la ligne de base et ne présenter aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et ne pas utiliser de corticostéroïdes systémiques en cours pour la gestion des symptômes intracrâniens pendant au moins 7 jours avant la première dose d'entinostat,
  • Les patients actifs (c'est-à-dire non traités par radiochirurgie stéréotaxique), métastases cérébrales uniques, asymptomatiques, jusqu'à 5 mm de plus grand diamètre (mesurées soit par IRM cérébrale avec contraste IV, soit par TDM crânienne avec contraste IV mesurant dans les 2 semaines précédant la première dose d'entinostat).
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose d'entinostat.
• Le sujet reçoit des médicaments ou des traitements interdits, tels qu'énumérés à la section 5.5 du protocole, qui ne peuvent pas être interrompus/remplacés par une thérapie alternative.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur d'histone/désacétylase (HDACi) pour leur mélanome.