Průzkumná studie Pembrolizumabu plus Entinostatu u nezaníceného melanomu stadia III/IV

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Subjekt poskytl informovaný souhlas a zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Histologicky potvrzený metastatický (regionální nebo vzdálený) melanom jakéhokoli podtypu (kutánní, slizniční, oční).
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium neresekovatelného onemocnění III nebo stadium IV, které je měřitelné podle kritérií RECIST v1.1.
• Musí souhlasit s tím, že podstoupí jednu biopsii nádoru při léčbě v den 22 (±2 dny) studie. Subjekty, kterým nelze bezpečně poskytnout čerstvé vzorky (např. nepřístupný nádor pro biopsii nebo mají metastázující plicní léze jako jediné místo metastatického onemocnění), nebudou způsobilí k účasti ve studii.
• Musí mít k dispozici archivní tkáň a subjekty souhlasily s povolením odběru archivovaných nádorových bloků z předchozích operací potvrzujících nebo léčících neresekovatelné stadium III nebo vzdálené metastatické onemocnění. Pokud je k dispozici více než jeden archivovaný nádorový blok, musí být dva bloky analyzovány na přítomnost lymfocytů infiltrujících nádor/lymfocytů spojených s nádorem (TIL/TALS). Archivované nádorové tkáně musí splňovat následující kritéria založená na dvou reprezentativních řezech tkání obarvených hematoxylinem a eosinem (H&E): (1) plocha povrchu nádoru musí být alespoň 1 cm (čtverec), (2) ne více než 20 % nekrózy, (3) poměr životaschopných nádorových buněk ke stromatu asociovanému s nádorem by měl být alespoň 60/40, (4) pokud jsou přítomny TIL na základě řezů obarvených H&E, musí být ≤ 1 % z celkového počtu buněk ve vzorku ; množství tkáně by mělo být ≥ 1 cm2.

Patologové studie musí před zařazením do studie podepsat způsobilost archivovaných bloků nádorů. Pokud je archivní tkáň nedostupná nebo nedostatečná, měla by být provedena čerstvá biopsie k potvrzení neresekovatelného stadia III nebo vzdáleného metastatického onemocnění.

• Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu a chemoterapie je povolena za podmínky, že poslední léčba je alespoň 28 dní před první dávkou entinostatu. Předchozí léčba cílenými terapiemi (např. Mitogenem aktivovaná proteinkináza, inhibitory MAPK) je povolena za podmínky, že poslední léčba byla podána alespoň 15 dní před první dávkou entinostatu).

• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v tabulce protokolů; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 21 dnů před léčbou entinostatem.

  *Poznámka: Hematologie a další laboratorní parametry, které jsou ≤ stupeň 2, ALE stále splňují kritéria pro vstup do studia, jsou povoleny. Kromě toho by změny laboratorních parametrů během studie neměly být považovány za nežádoucí příhody (AE), pokud nesplňují kritéria pro úpravu dávky (úprav) studijní medikace nastíněná protokolem v části 5.3.1 a/nebo se nezhorší oproti výchozí hodnotě během terapie.

• Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test v moči do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je screeningový sérový test proveden do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku, test moči se nevyžaduje. Žena ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Žena s neplodným potenciálem definovaná jako (z jiných než zdravotních důvodů):

  -≥45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky,

• amenoreická po dobu < 2 let bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening),
• Po hysterektomii, ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu; jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody v průběhu studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce entinostatu,
• Pokud muž souhlasí s použitím adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou hodnoceného léku do 120 dnů po poslední dávce entinostatu,
• Informace o přijatelných metodách antikoncepce viz bod 5.6.2.
• Zkušené rozlišení toxických účinků poslední předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤1 (kromě alopecie nebo neuropatie) pomocí CTCAE v5.0. Výjimkou jsou pacienti, u kterých se mohly rozvinout nežádoucí účinky autoimunitního typu, které vyžadují trvalou hormonální náhradu z předchozích terapií.
• Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci nebo radiační terapii, tyto postupy musí proběhnout alespoň 15 dní před první dávkou entinostatu. Kromě toho se pacienti musí zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence do stupně ≤1.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat studijní postupy na základě úsudku zkoušejícího nebo osoby, která je navržena pro protokol.

Kritéria vyloučení:

Všichni jedinci splňující kterékoli z vylučovacích kritérií na začátku studie budou vyloučeni ze studie.

• Dostává systémovou terapii steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie pro autoimunitní vedlejší účinky související s předchozím použitím imunoterapie melanomu. Výjimky zahrnují epizodické (až 7 dní) užívání systémových steroidů pro běžné stavy během studijní léčby (např. Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), jedovatý břečťan), použití kortikosteroidů jako substitučních dávek při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy.
• Má známou anamnézu tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis) nebo viru lidské imunodeficience (HIV 1/2 protilátky).
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Alergie na benzamid nebo neaktivní složky entinostatu.
• Má známou anamnézu biopsií prokázané (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala systémové steroidy, nebo jakékoli známky současné pneumonitidy.
• Stavy, které by znemožňovaly adekvátní absorpci perorálních léků (malabsorpce, výrazná nauzea a zvracení, resekce >100 cm proximálního tenkého střeva, resekce >200 cm vzdáleného tenkého střeva).

• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, včetně mimo jiné:

  i. Infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před screeningem nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění IV. třídy III podle New York Heart Association (NYHA) nebo QTc interval > 470 ms,

ii. Nekontrolovaná hypertenze (>150/90 ve více než 60 % zaznamenaných měření TK provedených při 5 nebo více různých příležitostech, během 3 týdnů po první dávce entinostatu; při každé příležitosti jsou vyžadována alespoň 3 zaznamenaná měření) nebo diabetes mellitus (HbA1c > 9,0 do 15 dnů od první dávky entinostatu),

iii. aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do prvního dne léčby entinostatem,

iv. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

• Je-li žena, je těhotná nebo kojí, nebo, je-li muž, očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Známá aktivní hepatitida B (např. hepatitida B reaktivní s povrchovým antigenem) nebo hepatitida C (např. ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [kvalitativní]). Vhodné jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBs Ag). Test HBV DNA musí být u těchto pacientů proveden před studijní léčbou, pokud je známa virová hepatitida v anamnéze. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • nemelanomové rakoviny kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře a karcinom in situ děložního čípku,
  • Karcinom prostaty v anamnéze za předpokladu, že pacient nepodstupuje aktivní systémovou léčbu jinou než hormonální a má zdokumentovaný PSA, který je nedetekovatelný (<0,2 ng/ml),
  • Papilární karcinom štítné žlázy, i když pacienti v posledních 2 letech právě dokončili tyreoidektomii, nepodstoupili adjuvantní léčbu radioaktivním jódem a teprve nedávno byl diagnostikován asymptomatický papilární karcinom štítné žlázy a čeká se na jejich operaci,
  • Chronická lymfocytární leukémie (CLL) za předpokladu, že pacient má izolovanou lymfocytózu (Rai stadium 0) a nevyžaduje systémovou léčbu [pro "B" symptomy, Richterovu transformaci, dobu zdvojení lymfocytů (<6 měsíců), lymfadenopatii nebo hepatosplenomegalii],
  • Lymfom, vlasatobuněčná leukémie nebo myelodysplazie za předpokladu, že pacient není na aktivní systémové léčbě a je v úplné remisi, jak dokládají PET/CT skeny a biopsie kostní dřeně po dobu alespoň 3 měsíců,
  • Anamnéza jakékoli jiné malignity za předpokladu, že pacient dokončil léčbu a je bez onemocnění po dobu ≥ 2 let. Pokud měl pacient během posledních 2 let jinou malignitu, ze které mohl být zcela vyléčen pouze chirurgickým zákrokem, může být považován za zařazeného za podmínky, že riziko rozvoje vzdáleného metastatického onemocnění na základě nejnovějšího AJCC stagingový systém je menší než 30 %.

• Známý aktivní (tj. dříve neléčené) metastázy parenchymálního centrálního nervového systému (CNS), které jsou symptomatické, a/nebo více než jedna léze s největším průměrem > 5 mm a/nebo vyžadující antiepileptika nebo systémové kortikosteroidy pro zvládnutí intrakraniálních symptomů. Vyloučeni jsou také pacienti s karcinomatózní meningitidou. Výjimky jsou:

  • Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami za předpokladu, že jsou stabilní (tj. bez důkazu progrese pomocí magnetické rezonance mozku (MRI) nebo CT hlavy s IV kontrastem) po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou entinostatu. Jakékoli neurologické symptomy se musí vrátit na výchozí hodnoty a nesmí mít žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a nepoužíváte probíhající systémové kortikosteroidy k léčbě intrakraniálních symptomů po dobu nejméně 7 dní před první dávkou entinostatu,
  • Pacienti s aktivní (tj. neléčeno stereotaktickou radiochirurgií), jednotlivé, asymptomatické, do 5 mm v největším průměru mozkových metastáz (měřeno buď MRI mozku s IV kontrastem nebo CT hlavy s IV kontrastem měřením během 2 týdnů před první dávkou entinostatu).
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky entinostatu.
• Subjekt dostává zakázané léky nebo léčby uvedené v části 5.5 protokolu, které nelze přerušit/nahradit alternativní terapií.
• Předchozí léčba jejich melanomu histonem/inhibitorem deacetylázy (HDACi).