Étude d'escalade de dose Ph1b/2 d'entinostat avec pembrolizumab dans le NSCLC avec des cohortes d'expansion dans le NSCLC, le mélanome et le cancer colorectal

Critère d'intégration:

Patients atteints de NSCLC :

1. A un CPNPC récurrent/métastatique confirmé histologiquement ou pathologiquement.
2. Si a un adénocarcinome, doit avoir été préalablement testé pour les réarrangements de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), avec des résultats disponibles pour la collecte dans cette étude, et, s'il est positif, a été traité avec EGFR ou ALK antérieur thérapie.
3. A reçu au moins 1 schéma chimiothérapeutique dans le cadre avancé / métastatique et a présenté une maladie progressive documentée et sans équivoque par RECIST 1.1 ou une évaluation clinique.

4. Les patients atteints de NSCLC inscrits dans la cohorte 1 de la phase d'expansion ne doivent pas avoir été précédemment traités avec un anticorps bloquant PD-1/PD-L1

   Patients en phase d'expansion, cohortes 2 et 3 :

5. Précédemment traité avec un anticorps bloquant PD-1 / PD-L1 et ayant connu une progression radiographique documentée et sans équivoque de la maladie par irRECIST, ou des critères similaires pendant ou dans les 12 semaines après la dernière dose d'un tel traitement. Les patients doivent avoir reçu au moins 6 semaines de traitement PD-1/PD-L1 pour la cohorte 3.

   Patients atteints de mélanome :

6. En plus d'avoir déjà été traité avec un anticorps bloquant PD-1/PD-L1 (inclusion #5), a un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome non résécable ou métastatique et a présenté une maladie évolutive sans équivoque pendant le traitement avec un inhibiteur de BRAF si mutation BRAF V600 positive. Le traitement avec l'inhibiteur de BRAF peut avoir lieu APRÈS le traitement avec l'inhibiteur de point de contrôle.

   Patients en phase d'expansion, cohorte 4 (cancer colorectal) :

7. A reçu au moins 1 schéma chimiothérapeutique dans le cadre avancé / métastatique et a présenté une maladie progressive documentée et sans équivoque par RECIST 1.1 ou une évaluation clinique. Doit avoir documenté un cancer du côlon capable de réparer les mésappariements, tel que déterminé soit par immunohistochimie pour les protéines de réparation des mésappariements, soit par instabilité microsatellite fonctionnelle basée sur la PCR. Les patients atteints d'un cancer colorectal inclus dans la cohorte 4 ne doivent pas avoir été traités auparavant avec un anticorps bloquant PD-1/PD-L1 (c'est-à-dire pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 ou GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Tous les patients :

8. Être âgé de 18 ans ou plus le jour où le consentement éclairé écrit est donné.
9. Si a des métastases cérébrales, doit avoir un état neurologique stable après un traitement local pendant au moins 4 semaines sans l'utilisation de stéroïdes ou à une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent), et doit être sans dysfonctionnement neurologique qui confondrait le évaluation des EI neurologiques et autres.

10. Preuve d'une maladie localement récurrente ou métastatique basée sur des études d'imagerie dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

    • Au moins 1 lésion mesurable ≥ 20 mm par des techniques conventionnelles ou ≥ 10 mm par tomodensitométrie spiralée ou IRM, la dernière imagerie étant réalisée dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. S'il n'y a qu'une seule lésion mesurable et qu'elle est située dans un champ précédemment irradié, elle doit avoir démontré une progression sans équivoque selon RECIST, version 1.1.
11. En cas de radiothérapie, a une période de sevrage de 2 semaines après la fin du traitement avant de recevoir la première dose de médicament à l'étude et continue d'avoir au moins 1 lésion mesurable, selon le critère ci-dessus.
12. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
13. Possède des paramètres de laboratoire acceptables et applicables.
14. Les sujets féminins ne doivent pas être enceintes.
15. S'il s'agit d'un homme, accepte d'utiliser une méthode de contraception adéquate
16. Résolution expérimentée des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.
17. Disposé à faire prélever des échantillons de tumeurs fraîches lors du dépistage et à d'autres moments désignés comme obligatoires, conformément au calendrier des évaluations de l'étude.
18. Capable de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer aux procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

1. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le commanditaire.
2. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec des agents modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
3. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI).
4. Allergie au benzamide ou aux composants inactifs de l'entinostat.
5. Antécédents d'allergies à l'un des ingrédients actifs ou inactifs du pembrolizumab ou hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembroluzumab.

6. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, dans le avis de l'investigateur traitant, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant l'état initial ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou intervalle QTc > 470 msec.
   • Insuffisance cardiaque ou hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou infection systémique non contrôlée.
   • Autre tumeur maligne connue qui progresse ou nécessite un traitement actif (à l'exclusion du carcinome basocellulaire, des cellules squameuses de la peau, de la néoplasie intraépithéliale cervicale [CIN]/carcinome du col de l'utérus in situ ou du mélanome in situ, ou du carinome canalaire in situ du sein) . Les antécédents d'un autre cancer sont autorisés, tant qu'il n'y a pas de maladie active au cours des 5 années précédentes.
   • A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
   • Infection active nécessitant un traitement systémique.
   • Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse.

   Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie [en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie) pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies, et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ou reçoivent une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg par jour prednisone (ou équivalent). Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

7. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
8. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
9. A reçu une vaccination par un virus vivant dans les 30 jours suivant la première dose de traitement.
10. Antécédent d'anticorps monoclonaux anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant le départ ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des EI dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

11. Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des EI dus à un agent précédemment administré.

    Remarque : Les patients atteints de neuropathie ≤Grade 2 ou d'alopécie ≤Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

    Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.

12. A reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 ans semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
13. Recevoir actuellement un traitement avec tout autre agent figurant sur la liste des médicaments interdits, tel que l'acide valproïque ou d'autres agents anticancéreux systémiques dans les 14 jours suivant la première dose de traitement.
14. Si une femme est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir, ou si un homme, s'attend à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
16. Hépatite B active connue (p. ex. réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou hépatite C (p. ex. acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [qualitatif]).
17. Pour la cohorte d'expansion du CCR, aucun antécédent d'occlusion intestinale maligne nécessitant une hospitalisation dans les 6 mois précédant l'inscription
18. Pour la cohorte d'expansion du CCR, aucun antécédent d'ascite non contrôlée, définie comme une ascite symptomatique et/ou des paracentèses répétées pour le contrôle des symptômes au cours des 3 derniers mois