Uno studio esplorativo su Pembrolizumab Plus Entinostat nel melanoma di stadio III/IV non infiammato

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• - Il soggetto ha fornito il consenso informato e l'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤2.
• Melanoma metastatico (regionale o distante) confermato istologicamente di qualsiasi sottotipo (cutaneo, mucoso, oculare).
• Malattia in stadio III o stadio IV non resecabile dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Deve accettare di sottoporsi a una biopsia tumorale durante il trattamento il giorno 22 (± 2 giorni) dello studio. I soggetti per i quali non è possibile fornire in modo sicuro campioni freschi (ad es. Tumore inaccessibile per la biopsia o con lesioni polmonari metastatiche come unico sito di malattia metastatica) non saranno idonei per la partecipazione allo studio.
• Deve disporre di tessuto d'archivio disponibile e i soggetti hanno acconsentito a consentire la raccolta di blocchi tumorali archiviati da precedenti interventi chirurgici che confermano o trattano stadio III non resecabile o malattia metastatica a distanza. Se sono disponibili più blocchi tumorali archiviati, è necessario analizzare due blocchi per la presenza di linfociti infiltranti il ​​tumore/linfociti associati al tumore (TIL/TALS). I tessuti tumorali archiviati devono soddisfare i seguenti criteri basati su due sezioni rappresentative di tessuto colorato con ematossilina ed eosina (H&E): (1) la superficie del tumore deve essere di almeno 1 cm (quadrato), (2) non più del 20% di necrosi, (3) il rapporto tra cellule tumorali vitali e stroma associato al tumore deve essere almeno 60/40, (4) se sono presenti TIL basati su sezioni colorate con H&E, devono essere ≤ 1% del numero totale di cellule nel campione ; la quantità di tessuto deve essere ≥ 1 cm2.

I patologi dello studio devono firmare l'ammissibilità dei blocchi tumorali archiviati prima dell'arruolamento nello studio. Se il tessuto d'archivio non è disponibile o è insufficiente, deve essere eseguita una nuova biopsia per confermare lo stadio III non resecabile o la malattia metastatica a distanza.

• Il precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario e chemioterapie è consentito a condizione che l'ultimo trattamento avvenga almeno 28 giorni prima della prima dose di entinostat. Precedente trattamento con terapie mirate (ad es. protein chinasi attivate dal mitogeno, inibitori delle MAPK) è consentito a condizione che l'ultimo trattamento sia stato somministrato almeno 15 giorni prima della prima dose di entinostat).

• Dimostrare un'adeguata funzione degli organi come definito nella tabella protocool; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 21 giorni prima del trattamento con entinostat.

  *Nota: l'ematologia e altri parametri di laboratorio che sono ≤ grado 2 MA soddisfano ancora i criteri per l'ammissione allo studio sono consentiti. Inoltre, le variazioni dei parametri di laboratorio durante lo studio non devono essere considerate eventi avversi (AE) a meno che non soddisfino i criteri per la/e modifica/e della dose del farmaco in studio delineati dal protocollo nella Sezione 5.3.1 e/o peggiorino rispetto al basale durante la terapia.

• Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il test del siero di screening viene eseguito entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio, non è richiesto un test delle urine. Una donna in età fertile deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Una donna in età fertile definita come (per ragioni diverse da quelle mediche):

  -≥45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per> 2 anni,

• Amenorroica da <2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening),
• Post isterectomia, ovariectomia o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva; in caso contrario, il paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati per tutto lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di entinostat,
• Se maschio, accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di entinostat,
• Vedere la sezione 5.6.2 per informazioni sui metodi contraccettivi accettabili.
• Esperienza nella risoluzione degli effetti tossici della precedente terapia antitumorale più recente al grado ≤1 (eccetto alopecia o neuropatia) mediante CTCAE v5.0. Le eccezioni sono i pazienti che possono aver sviluppato effetti collaterali di tipo autoimmune che richiedono una sostituzione ormonale permanente da terapie precedenti.
• Se il paziente è stato sottoposto a chirurgia maggiore o radioterapia, queste procedure devono essere avvenute almeno 15 giorni prima della prima dose di entinostat. Inoltre, i pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento fino al Grado ≤1.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio basate sul giudizio dello sperimentatore o del designato del protocollo.

Criteri di esclusione:

Tutti i soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione al basale saranno esclusi dallo studio.

• Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva per gli effetti collaterali autoimmuni correlati al precedente uso di immunoterapie per il melanoma. Le eccezioni includono l'uso episodico (fino a 7 giorni) di steroidi sistemici per condizioni comuni durante il trattamento in studio (ad es. riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), edera velenosa), uso di corticosteroidi come dosi sostitutive per insufficienza surrenalica o ipofisaria.
• Ha una storia nota di tubercolosi (Bacillus Tuberculosis) o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2).
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Allergia alla benzamide o componenti inattivi di entinostat.
• - Ha una storia nota di polmonite (non infettiva) provata da biopsia che ha richiesto steroidi sistemici o qualsiasi evidenza di polmonite in corso.
• Condizioni che precluderebbero un adeguato assorbimento dei farmaci per via orale (malassorbimento, nausea e vomito significativi, resezione di > 100 cm di intestino tenue prossimale, resezione di > 200 cm di intestino tenue distante).

• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante, inclusi ma non limitati a:

  io. Infarto miocardico o eventi tromboembolici arteriosi nei 6 mesi precedenti lo screening o angina grave o instabile, malattia di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o intervallo QTc > 470 msec,

ii. Ipertensione incontrollata (>150/90 in più del 60% delle misurazioni della PA registrate effettuate in 5 o più occasioni separate, entro 3 settimane dalla prima dose di entinostat; sono necessarie almeno 3 misurazioni registrate in ciascuna occasione) o diabete mellito (HbA1c > 9,0 entro 15 giorni dalla prima dose di entinostat),

iii. Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica entro il primo giorno di trattamento con entinostat,

iv. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

• Se femmina, è incinta o sta allattando o, se maschio, prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo]). I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBs Ag) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del trattamento in studio se si conosce una storia di epatite virale. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei, solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Tumori della pelle non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo e carcinoma in situ della cervice,
  • Storia precedente di cancro alla prostata a condizione che il paziente non sia sottoposto a trattamento sistemico attivo diverso dalla terapia ormonale e abbia un PSA documentato non rilevabile (<0,2 ng/mL),
  • Carcinoma papillare della tiroide, anche se i pazienti possono aver appena completato la tiroidectomia negli ultimi 2 anni, non hanno ricevuto terapia adiuvante con iodio radioattivo e sono stati diagnosticati solo di recente un carcinoma papillare della tiroide asintomatico e il loro intervento chirurgico è in attesa,
  • Leucemia linfocitica cronica (LLC) a condizione che il paziente abbia una linfocitosi isolata (stadio Rai 0) e non richieda un trattamento sistemico [per sintomi "B", trasformazione di Richter, tempo di raddoppiamento dei linfociti (<6 mesi), linfoadenopatia o epatosplenomegalia],
  • Linfoma, leucemia a cellule capellute o mielodisplasia, a condizione che il paziente non sia in trattamento sistemico attivo e sia in remissione completa, come evidenziato da scansioni PET/TC e biopsie del midollo osseo da almeno 3 mesi,
  • Storia di qualsiasi altro tumore maligno a condizione che il paziente abbia completato la terapia ed è libero da malattia per ≥ 2 anni. Se il paziente ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 2 anni da cui lui, o lei, può essere stato completamente curato con il solo intervento chirurgico, può essere considerato arruolato a condizione che il rischio di sviluppo di malattia metastatica a distanza basato sul più recente AJCC sistema di stadiazione è inferiore al 30%.

• Ha conosciuto attivo (es. metastasi parenchimali del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche e/o più di una lesione con il diametro maggiore > 5 mm e/o richiedono farmaci antiepilettici o corticosteroidi sistemici per la gestione dei sintomi intracranici. Sono esclusi anche i pazienti con meningite carcinomatosa. Le eccezioni sono:

  • Soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate a condizione che siano stabili (es. senza evidenza di progressione mediante risonanza magnetica cerebrale (MRI) o TC della testa con mezzo di contrasto EV) per almeno 2 settimane prima della prima dose di entinostat. Qualsiasi sintomo neurologico deve essere tornato al basale e non avere evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non si stanno utilizzando corticosteroidi sistemici in corso per la gestione dei sintomi intracranici per almeno 7 giorni prima della prima dose di entinostat,
  • I pazienti con malattia attiva (es. non trattate con radiochirurgia stereotassica), singole, asintomatiche, fino a 5 mm nelle metastasi cerebrali di diametro maggiore (misurate mediante RM cerebrale con contrasto IV o TC del cranio con contrasto IV misurate entro 2 settimane prima della prima dose di entinostat).
• Partecipa attualmente e riceve la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di entinostat.
• Il soggetto sta ricevendo farmaci o trattamenti proibiti elencati nella sezione 5.5 del protocollo che non possono essere interrotti/sostituiti da una terapia alternativa.
• Precedente trattamento con inibitore dell'istone/deacetilasi (HDACi) per il loro melanoma.