En explorativ studie av Pembrolizumab Plus Entinostat i icke-inflammerat stadium III/IV melanom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Försökspersonen har lämnat informerat samtycke och Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) innan studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤2.
• Histologiskt bekräftat metastaserande (regionalt eller avlägset) melanom av vilken subtyp som helst (kutan, mukosal, okulär).
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium inoperabel III eller stadium IV sjukdom som är mätbar med RECIST v1.1 kriterier.
• Måste gå med på att genomgå en tumörbiopsi under behandling på dag 22 (±2 dagar) av studien. Försökspersoner för vilka färska prover inte kan tillhandahållas på ett säkert sätt (t.ex. otillgänglig tumör för biopsi eller har metastaserad lungskada som enda ställe för metastaserande sjukdom) kommer inte att vara berättigade till studiedeltagande.
• Måste ha tillgänglig arkivvävnad och försökspersonerna har samtyckt till att tillåta insamling av arkiverade tumörblock från tidigare operationer som bekräftar eller behandlar inoperabel stadium III eller fjärrmetastaserande sjukdom. Om mer än ett arkiverat tumörblock finns tillgängligt måste två block analyseras för närvaron av tumörinfiltrerande lymfocyter/tumörassocierade lymfocyter (TIL/TALS). Arkiverade tumörvävnader måste uppfylla följande kriterier baserat på två representativa Hematoxylin & Eosin (H&E)-färgade vävnadssektioner: (1) tumörytan måste vara minst 1 cm (kvadrat), (2) inte mer än 20 % av nekros, (3) förhållandet mellan livsdugliga tumörceller och tumörassocierat stroma bör vara minst 60/40, (4) om TILs är närvarande baserat på H&E-färgade sektioner måste de vara ≤ 1 % av det totala antalet celler i provet ; mängden vävnad ska vara ≥ 1 cm2.

Studiepatologerna måste skriva under på behörigheten för arkiverade tumörblock innan studieregistreringen. Om arkivvävnad är otillgänglig eller otillräcklig, bör ny biopsi utföras för att bekräfta inoperabel stadium III eller fjärrmetastaserande sjukdom.

• Tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare och kemoterapier är tillåten under förutsättning att den sista behandlingen är minst 28 dagar före första dosen av entinostat. Tidigare behandling med riktade terapier (t.ex. Mitogenaktiverat proteinkinas, MAPK-hämmare) tillåts under förutsättning att den sista behandlingen administrerades minst 15 dagar före första dosen av entinostat).

• Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i protokolltabellen; alla screeninglabb ska erhållas inom 21 dagar före entinostatbehandling.

  *Obs: Hematologi och andra labbparametrar som är ≤ betyg 2 MEN som fortfarande uppfyller kriterierna för studietillträde är tillåtna. Dessutom bör förändringar i laboratorieparametrar under studien inte betraktas som biverkningar såvida de inte uppfyller kriterierna för dosändring(er) av studiemedicinering som beskrivs i protokollet i avsnitt 5.3.1 och/eller förvärras från baslinjen under behandlingen.

• En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screening och ett negativt uringraviditetstest inom 3 dagar innan den får den första dosen av studieläkemedlet. Om screening-serumtestet görs inom 3 dagar före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet, krävs inget urintest. En kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studien och i 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. En kvinna i icke fertil ålder definieras som (av andra än medicinska skäl):

  -≥45 år och inte haft mens på >2 år,

• Amenorré i <2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausal intervall vid utvärdering före studie (screening),
• Post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tubal ligering måste bekräftas med medicinska journaler av den faktiska proceduren; annars måste patienten vara villig att använda 2 adekvata barriärmetoder under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av entinostat,
• Om man, går med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieläkemedlet till och med 120 dagar efter den sista dosen av entinostat,
• Se avsnitt 5.6.2 för information om acceptabla preventivmedel.
• Upplevd upplösning av toxiska effekter av den senaste tidigare anticancerterapin till grad ≤1 (förutom alopeci eller neuropati) av CTCAE v5.0. Undantag är patienter som kan ha utvecklat biverkningar av autoimmuntyp som kräver permanent hormonell ersättning från tidigare behandlingar.
• Om patienten genomgick en större operation eller strålbehandling måste dessa ingrepp ha skett minst 15 dagar före den första dosen av entinostat. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen till grad ≤1.
• Försökspersonerna måste vara villiga och kapabla att följa studieprocedurer baserade på utredarens eller den utsedda protokollets bedömning.

Exklusions kriterier:

Alla försökspersoner som uppfyller något av uteslutningskriterierna vid baslinjen kommer att exkluderas från studien.

• Får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi för autoimmuna biverkningar relaterade till tidigare användning av immunterapier för melanom. Undantag inkluderar episodisk (upp till 7 dagar) användning av systemiska steroider för vanliga tillstånd under studiebehandling (t.ex. Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) exacerbation, giftmurgröna), användning av kortikosteroider som ersättningsdoser för binjure- eller hypofysinsufficiens.
• Har en känd historia av tuberkulos (Bacillus Tuberculosis) eller humant immunbristvirus (HIV 1/2 antikroppar).
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen. Allergi mot bensamid eller inaktiva komponenter i entinostat.
• Har en känd historia av biopsibeprövad (icke-infektiös) pneumonit som krävde systemiska steroider, eller några tecken på aktuell pneumonit.
• Tillstånd som skulle förhindra adekvat absorption av orala läkemedel (malabsorption, betydande illamående och kräkningar, resektion av >100 cm proximal tunntarm, resektion av >200 cm avlägsen tunntarm).

• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens åsikt, inklusive men inte begränsat till:

  i. Myokardinfarkt eller arteriella tromboemboliska händelser inom 6 månader före screening eller svår eller instabil angina, New York Heart Association (NYHA) klass III av IV-sjukdom eller ett QTc-intervall > 470 msek.

ii. Okontrollerad hypertoni (>150/90 i mer än 60 % av registrerade blodtrycksmätningar vid 5 eller flera separata tillfällen, inom 3 veckor efter den första dosen av entinostat; minst 3 registrerade mätningar krävs vid varje tillfälle) eller diabetes mellitus (HbA1c > 9,0 inom 15 dagar från den första dosen av entinostat),

iii. Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling senast den första dagen av entinostatbehandling,

iv. Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.

• Om kvinnan, är gravid eller ammar, eller, om man är, förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigenreaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus ribonukleinsyra [kvalitativ]). Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBs Ag) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras på dessa patienter före studiebehandling om känd historia av viral hepatit. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Historik av tidigare malignitet, med undantag för följande:

  • Icke-melanom hudcancer, icke-invasiv blåscancer och karcinom in situ i livmoderhalsen,
  • Tidigare prostatacancer i anamnesen förutsatt att patienten inte genomgår aktiv systemisk behandling annat än hormonbehandling och har dokumenterat PSA som inte går att upptäcka (<0,2ng/ml),
  • Papillär sköldkörtelcancer, även om patienter precis har avslutat tyreoidektomi inom de senaste 2 åren, inte har fått adjuvant radioaktivt jodbehandling och diagnostiserades först nyligen med asymtomatisk papillär sköldkörtelcancer och deras operation är under behandling,
  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) förutsatt att patienten har isolerad lymfocytos (Rai stadium 0) och inte kräver systemisk behandling [för "B"-symtom, Richters transformation, lymfocytfördubblingstid (<6 månader), lymfadenopati eller hepatosplenomegali],
  • Lymfom, hårcellsleukemi eller myelodysplasi, förutsatt att patienten inte är på aktiv systemisk behandling och är i fullständig remission, vilket framgår av PET/CT-skanningar och benmärgsbiopsier i minst 3 månader,
  • Andra maligniteter i anamnesen förutsatt att patienten har avslutat behandlingen och är fri från sjukdom i ≥ 2 år. Om patienten haft annan malignitet inom de senaste 2 åren från vilken han eller hon kan ha blivit helt botad genom enbart kirurgi, kan han anses vara inskriven under förutsättning att risken för utveckling av fjärrmetastaserande sjukdom baserat på den senaste AJCC mellanlagringssystemet är mindre än 30%.

• Har känt aktiva (dvs. tidigare obehandlade) metastaser från parenkymala centrala nervsystemet (CNS) som är symtomatiska och/eller mer än en lesion med största diameter > 5 mm och/eller kräver antiepileptika eller systemiska kortikosteroider för att hantera intrakraniella symtom. Patienter med karcinomatös meningit är också uteslutna. Undantag är:

  • Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser förutsatt att de är stabila (dvs. utan tecken på progression av hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRI) eller huvud-CT med IV-kontrast) i minst 2 veckor före den första dosen av entinostat. Eventuella neurologiska symtom måste ha återgått till baslinjen och inte ha några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser, och de använder inte pågående systemiska kortikosteroider för hantering av intrakraniella symtom under minst 7 dagar före första dosen av entinostat,
  • Patienter med aktiva (dvs. inte behandlas med stereotaktisk strålkirurgi), enstaka, asymtomatiska, upp till 5 mm i hjärnmetastaser med största diameter (uppmätt antingen genom hjärn-MRT med IV-kontrast eller huvud-CT med IV-kontrastmätning inom 2 veckor före den första dosen av entinostat).
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av entinostat.
• Försökspersonen får förbjudna mediciner eller behandlingar som anges i avsnitt 5.5 i protokollet som inte kan avbrytas/ersättas med en alternativ behandling.
• Tidigare behandling med histon/deacetylashämmare (HDACi) för deras melanom.