- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03772964
Effets de la metformine dans une population de patients non diabétiques
Une étude pilote : la metformine en tant que thérapie modulatrice de l'inflammation chez les personnes âgées sans diabète
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La metformine est considérée comme un traitement de première intention pour les patients atteints de diabète de type 2 présentant une hyperglycémie qui ne peut être contrôlée uniquement par le mode de vie. Contrairement à d'autres médicaments oraux, la metformine est préférée pour ses effets sensibilisants à l'insuline, ce qui améliore le contrôle glycémique, la perte de poids et l'amélioration globale du syndrome métabolique. Au cours des quinze dernières années, la metformine a fait l'objet d'une attention particulière pour ses autres utilisations thérapeutiques potentielles. Il a été démontré que la metformine diminue le taux de progression de la maladie liée à l'âge, améliorant la longévité, en particulier dans le cadre d'un cancer. Des essais cliniques récents sur plusieurs états pathologiques ont montré que la metformine réduisait la mortalité toutes causes confondues chez les patients diabétiques et non diabétiques. De plus, dans les modèles animaux et humains, il a été démontré que la metformine diminue le risque de thrombose artérielle et veineuse sans affecter le temps de saignement grâce à son interaction avec les mitochondries plaquettaires. Bien que les mécanismes par lesquels la metformine affecte la longévité constituent un domaine actif à la fois de la science fondamentale et de la recherche clinique, elle possède clairement des propriétés anti-inflammatoires qui sont à la fois indépendantes et dépendantes du contrôle glycémique. Récemment, les résultats chirurgicaux se sont concentrés sur l'optimisation des patients âgés et déconditionnés avant l'opération avec différents protocoles appelés préhabilitation. Ces programmes visent à améliorer la réponse de l'organisme au stress chirurgical, ce qui améliore la cicatrisation des plaies, diminue les complications postopératoires et réduit la durée du séjour à l'hôpital. L'effet de la metformine, comme l'augmentation de l'activité physique, a des effets généralisés sur la physiologie. Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que l'administration de metformine à des adultes non diabétiques améliorera les résultats cliniques au stress physiologique en améliorant les réponses immunitaires et inflammatoires sous-jacentes, qui peuvent être délétères.
Les sujets auront des échantillons veineux prélevés pour mieux comprendre la réponse cellulaire à l'inflammation, à la thrombose et à la respiration cellulaire au départ, à 4 moments tout au long de l'exposition de 90 jours à la metformine et 30 jours après la fin de l'exposition à la metformine. Au même moment, les sujets auront des échantillons de selles prélevés afin d'évaluer les changements dans leur microbiome. Enfin, les sujets subiront des tests cognitifs via la boîte à outils NIH ainsi que des tests physiologiques comprenant (test de marche de six minutes, force de préhension mesurée par un dynamomètre et une courte batterie de performances physiques) au départ, après 90 jours d'exposition, et encore 30 jours après la fin de l'exposition.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15209
- University of Pittsburgh Medical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥55 et ≤85 ans
- Non diabétique
- Indice d'analyse de risque ajusté (RAI) 20-42
- Taux de filtration glomérulaire estimé> 45
- Aucune preuve de dysfonctionnement hépatique sur un panel métabolique complet
- Aucune preuve clinique d'insuffisance cardiaque
- Patients existants du centre médical de l'Université de Pittsburgh
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité à la metformine ou à tout composant de la formulation
- Acidose métabolique aiguë ou chronique avec ou sans coma
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Preuve ou antécédent d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiopulmonaire
- Consommation excessive aiguë ou chronique d'éthanol
- Admission à l'hôpital planifiée ou connue, exposition à l'anesthésie ou intervention chirurgicale 30 jours avant l'étude ou prévue 30 jours après le début de l'essai
- Analyse de laboratoire montrant HbgA1c> 6,1 ou eGFR <44 sur les laboratoires de référence
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Exposition à 500mg
Les sujets seront exposés à 500 mg de chlorhydrate de MetFORMIN ER par jour pendant 90 jours maximum.
|
Les sujets seront exposés à 500 mg, 1 000 mg ou 1 500 mg de metformine ER par jour, par voie orale, pendant 90 jours maximum.
Les sujets auront leur sang veineux échantillonné et leur ligne de base, tout au long de l'essai et après la fin de leur exposition à la metformine.
Autres noms:
|
|
Expérimental: Exposition 1000mg
Les sujets seront exposés à 1 000 mg de chlorhydrate de MetFORMIN ER par jour pendant 90 jours maximum.
|
Les sujets seront exposés à 500 mg, 1 000 mg ou 1 500 mg de metformine ER par jour, par voie orale, pendant 90 jours maximum.
Les sujets auront leur sang veineux échantillonné et leur ligne de base, tout au long de l'essai et après la fin de leur exposition à la metformine.
Autres noms:
|
|
Expérimental: Exposition 1500mg
Les sujets seront exposés à 1 500 mg de chlorhydrate de MetFORMIN ER par jour pendant 90 jours maximum.
|
Les sujets seront exposés à 500 mg, 1 000 mg ou 1 500 mg de metformine ER par jour, par voie orale, pendant 90 jours maximum.
Les sujets auront leur sang veineux échantillonné et leur ligne de base, tout au long de l'essai et après la fin de leur exposition à la metformine.
Autres noms:
|
|
Comparateur placebo: Placebo
Les sujets seront exposés au placebo pendant 90 jours maximum.
|
Les sujets seront exposés au placebo, par voie orale, jusqu'à 90 jours.
Les sujets auront leur sang veineux échantillonné et leur ligne de base, tout au long de l'essai et après la fin de leur exposition à la metformine.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Réponse ex vivo des cytokines des mononucléocytes du sang périphérique (PBMC) aux stimuli inflammatoires par rapport à la ligne de base, tout au long de l'exposition et après l'exposition à la metformine.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Des échantillons de sang veineux seront prélevés tout au long de l'étude afin de quantifier les changements dans l'expression des cytokines (FN-γ, IL-10, IL12p40, IL-12p70, IL-1α, IL1β, IL-2, IL-6, IL-8 , IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, TNF-α) suite à une exposition ex vivo de PBMC à une endotoxine.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Quantifier le profil de la population bactérienne du microbiome via des échantillons de selles.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Communautés bactériennes utilisant le séquençage de l'ARNr 16S en relation avec le dosage de la metformine au fil du temps.
La richesse ou la diversité des espèces dans l'échantillon est mesurée par la métrique Choa1.
Chao1 est une estimation du nombre d'espèces présentes dans un écosystème.
En général, avoir plus d'espèces est considéré comme "plus sain" et ces valeurs varient généralement de 100 à 200 pour les échantillons fécaux.
L'indice Chao1 sur de nombreux échantillons dans le temps est exploré pour comprendre les effets du traitement.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Mesurer le taux de coagulation du sang périphérique avec l'agrégométrie du sang total en réponse au collagène.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Zone d'agrégométrie sous la courbe avec l'axe des ordonnées représentant le % d'agrégométrie et l'axe des abscisses le temps en minutes.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Mesurer le taux de thrombose du sang périphérique.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Les critères d'évaluation pour les plaquettes isolées comprennent l'activation plaquettaire telle que mesurée par FACS pour CD62p.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Changements par rapport à la ligne de base dans la batterie de performance physique courte (SPPB) pendant et après l'exposition à la metformine.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Le SPPB est un groupe de mesures qui combine les résultats des tests de vitesse de marche, de position assise et d'équilibre.
Le minimum est zéro (moins bonnes performances) et le maximum est 12 (meilleures performances).
|
Jour 0 (ligne de base), 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Changements par rapport à la ligne de base de la force de préhension via un dynamomètre pendant et après l'exposition à la metformine.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Force de préhension dans le temps.
|
Jour 0 (ligne de base), 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Respiration mitochondriale dans les PBMC et les plaquettes.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
La phosphorylation oxydative, la respiration et l'activité complexe seront testées à l'aide d'un respiromètre Oroboros.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Contenu mitochondrial dans les PBMC et les plaquettes.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Le contenu mitochondrial sera mesuré par coloration pour mitotracker, et l'oxydation de l'ADN mitochondrial sera déterminée par coloration co-localisante pour la 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG).
Les marqueurs de l'autophagie seront déterminés en mesurant les niveaux de flux LC-3, p62, beclin-1 et ATG7.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
|
Mesurer la biogenèse des PBMC.
Délai: Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
La biogenèse sera déterminée en mesurant l'ARN pour PGC1a, NRF-1 et Tfam.
|
Jour 0 (ligne de base), 30, 60, 90 et 120 (30 jours après l'exposition à la metformine)
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Brian Zuckerbraun, MD, University of Pittsburgh
Publications et liens utiles
Publications générales
- Jansson K, Redler B, Truedsson L, Magnuson A, Matthiessen P, Andersson M, Norgren L. Intraperitoneal cytokine response after major surgery: higher postoperative intraperitoneal versus systemic cytokine levels suggest the gastrointestinal tract as the major source of the postoperative inflammatory reaction. Am J Surg. 2004 Mar;187(3):372-7. doi: 10.1016/j.amjsurg.2003.12.019.
- Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5. doi: 10.1038/nature08221. Epub 2009 Jul 8.
- Randriamboavonjy V, Mann WA, Elgheznawy A, Popp R, Rogowski P, Dornauf I, Drose S, Fleming I. Metformin reduces hyper-reactivity of platelets from patients with polycystic ovary syndrome by improving mitochondrial integrity. Thromb Haemost. 2015 Aug 31;114(3):569-78. doi: 10.1160/TH14-09-0797. Epub 2015 May 21.
- Xin G, Wei Z, Ji C, Zheng H, Gu J, Ma L, Huang W, Morris-Natschke SL, Yeh JL, Zhang R, Qin C, Wen L, Xing Z, Cao Y, Xia Q, Lu Y, Li K, Niu H, Lee KH, Huang W. Metformin Uniquely Prevents Thrombosis by Inhibiting Platelet Activation and mtDNA Release. Sci Rep. 2016 Nov 2;6:36222. doi: 10.1038/srep36222.
- Alazawi W, Pirmadjid N, Lahiri R, Bhattacharya S. Inflammatory and Immune Responses to Surgery and Their Clinical Impact. Ann Surg. 2016 Jul;264(1):73-80. doi: 10.1097/SLA.0000000000001691.
- Kato M, Suzuki H, Murakami M, Akama M, Matsukawa S, Hashimoto Y. Elevated plasma levels of interleukin-6, interleukin-8, and granulocyte colony-stimulating factor during and after major abdominal surgery. J Clin Anesth. 1997 Jun;9(4):293-8. doi: 10.1016/s0952-8180(97)00006-8.
- Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Inflammatory cytokines and cell response in surgery. Surgery. 2000 Feb;127(2):117-26. doi: 10.1067/msy.2000.101584.
- Whelan SP, Zuckerbraun BS. Mitochondrial signaling: forwards, backwards, and in between. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:351613. doi: 10.1155/2013/351613. Epub 2013 May 29.
- Waltz P, Carchman EH, Young AC, Rao J, Rosengart MR, Kaczorowski D, Zuckerbraun BS. Lipopolysaccaride induces autophagic signaling in macrophages via a TLR4, heme oxygenase-1 dependent pathway. Autophagy. 2011 Mar;7(3):315-20. doi: 10.4161/auto.7.3.14044.
- Keel M, Schregenberger N, Steckholzer U, Ungethum U, Kenney J, Trentz O, Ertel W. Endotoxin tolerance after severe injury and its regulatory mechanisms. J Trauma. 1996 Sep;41(3):430-7; discussion 437-8. doi: 10.1097/00005373-199609000-00008.
- Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE, Ricks M, Feld JJ, Borg BB, Modi A, Nagabhyru P, Sumner AE, Liang TJ, Hoofnagle JH. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jan;29(2):172-82. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03869.x. Epub 2008 Oct 9.
- Hou X, Song J, Li XN, Zhang L, Wang X, Chen L, Shen YH. Metformin reduces intracellular reactive oxygen species levels by upregulating expression of the antioxidant thioredoxin via the AMPK-FOXO3 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2010 May 28;396(2):199-205. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.04.017. Epub 2010 Apr 14.
- Algire C, Moiseeva O, Deschenes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformin reduces endogenous reactive oxygen species and associated DNA damage. Cancer Prev Res (Phila). 2012 Apr;5(4):536-43. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0536. Epub 2012 Jan 18.
- Smith DL Jr, Elam CF Jr, Mattison JA, Lane MA, Roth GS, Ingram DK, Allison DB. Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010 May;65(5):468-74. doi: 10.1093/gerona/glq033. Epub 2010 Mar 19.
- Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):143-56. doi: 10.1038/nrendo.2013.256. Epub 2014 Jan 7.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PRO17100535
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .