Hydroxychloroquine, palbociclib et létrozole avant la chirurgie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et HER2 négatif

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer l'innocuité de l'ajout d'hydroxychloroquine (HCQ) à une faible dose continue de palbociclib et de létrozole et déterminer la dose de phase II recommandée (RP2D) pour l'hydroxychloroquine (HCQ) pour l'étude de phase II ultérieure. (Phase I) II. Déterminer la réactivité à la dose de 2 niveaux de dose (400 mg et dose recommandée de phase II [RP2D]) d'hydroxychloroquine ajoutée à une faible dose de palbociclib et de létrozole sur l'indice de prolifération des tumeurs mammaires pré et post HCQ (Ki67), l'autophagie, la sénescence et le contrôle du cycle cellulaire . (Phase II, Partie I) III. Déterminer si l'hydroxychloroquine ajoutée à une faible dose de palbociclib et de létrozole peut augmenter la proportion de patients dont les tumeurs parviennent à un arrêt complet du cycle cellulaire (CCCA, défini comme le Ki67 = < 2,7 %) en comparant T2 à T1. (Phase II, Partie II)

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer le taux de réponse et le taux de bénéfice clinique à 8 semaines de la dose assignée d'hydroxychloroquine (HCQ) plus du palbociclib à faible dose continue et du létrozole. (Phase I) II. Déterminer la réactivité tumorale clinique à plus long terme (volume tumoral) et les indices de biomarqueurs tumoraux (pour les patients qui ont un traitement préopératoire prolongé, maximum 24 semaines). (Phase II, Partie I) III. Réaliser des études exploratoires sur les biomarqueurs sanguins des protéines tumorales, de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et de l'acide ribonucléique (ARN) en mettant l'accent sur les voies de prolifération cellulaire, l'autophagie, la sénescence et le contrôle du cycle cellulaire. (Phase II, Partie I) IV. Déterminer l'impact de l'ajout d'hydroxychloroquine au palbociclib et au létrozole à faible dose sur les indices de prolifération, d'autophagie, de sénescence, de contrôle du cycle cellulaire et d'autres voies croisées des tumeurs du sein. (Phase II, Partie II) V. Déterminer la réactivité clinique à plus long terme de la tumeur et les indices de biomarqueurs tumoraux (pour les patients qui ont un traitement préopératoire prolongé, maximum 24 semaines). (Phase II, Partie II) VI. Déterminer la réactivité à la dose de HCQ (400 mg par rapport à RP2D) sur les critères d'évaluation cliniques/biologiques primaires (proportion avec CCCA) et secondaires. (Phase II, Partie II) VII. Réaliser des études exploratoires sur les biomarqueurs sanguins des protéines tumorales, de l'ADN et de l'ARN. (Phase II, Partie II) VIII. Obtenir des informations de sécurité supplémentaires pour l'association de palbociclib à faible dose, de létrozole et d'hydroxychloroquine. (Phase II, Partie II)

APERÇU: Il s'agit d'une étude de phase I à dose croissante d'hydroxychloroquine suivie d'une étude de phase II.

PHASE I : Les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avancé (stade IV) reçoivent de l'hydroxychloroquine par voie orale (PO) une fois par jour (QD), du palbociclib PO QD et du létrozole PO QD les jours 1 à 28. Les cycles se répètent tous les 28 jours jusqu'à 1 an en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

PHASE II : Les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce (stade I-III) reçoivent de l'hydroxychloroquine PO QD les jours 15 à 28 du cycle 1 et les jours 1 à 28 des cycles suivants. Les patients reçoivent également du palbociclib PO QD et du létrozole PO QD les jours 1 à 28, suivis d'une intervention chirurgicale standard à la semaine 5. S'il y a un bénéfice prolifératif avec arrêt complet du cycle cellulaire (CCCA) par biopsie à 4 semaines, les cycles peuvent se répéter tous les 28 jours jusqu'à 20-24 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable, suivis d'une intervention chirurgicale standard pendant semaines 20-24.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis dans les 30 jours ou toutes les 4 semaines.