Гидроксихлорохин, палбоциклиб и летрозол перед операцией при лечении пациентов с положительным рецептором эстрогена, HER2-отрицательным раком молочной железы

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить безопасность добавления гидроксихлорохина (ГХХ) к непрерывным низким дозам палбоциклиба и летрозола и определить рекомендуемую дозу фазы II (RP2D) для гидроксихлорохина (ГХХ) для последующего исследования фазы II. (Этап I) II. Для определения дозозависимости двух уровней доз (400 мг и рекомендуемая доза фазы II [RP2D]) гидроксихлорохина, добавленного к палбоциклибу и летрозолу в низких дозах, на индекс пролиферации опухоли молочной железы до и после введения HCQ (Ki67), аутофагию, старение и контроль клеточного цикла. . (Фаза II, Часть I) III. Определить, может ли гидроксихлорохин, добавленный к палбоциклибу и летрозолу в низких дозах, увеличить долю пациентов, у которых в опухолях достигается полная остановка клеточного цикла (CCCA, определяется как Ki67 = < 2,7%), по сравнению с T2 и T1. (Фаза II, Часть II)

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить частоту ответа и степень клинической пользы через 8 недель назначенной дозы гидроксихлорохина (ГХХ) в сочетании с палбоциклибом и летрозолом в низких дозах. (Этап I) II. Определить долгосрочную клиническую реактивность опухоли (объем опухоли) и индексы биомаркеров опухоли (для пациентов, прошедших расширенную предоперационную терапию, максимум 24 недели). (Фаза II, Часть I) III. Проведите предварительные исследования опухолевых белков крови, биомаркеров дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК) с акцентом на пути клеточной пролиферации, аутофагии, старения и контроля клеточного цикла. (Фаза II, Часть I) IV. Определить влияние добавления гидроксихлорохина к малым дозам палбоциклиба и летрозола на показатели пролиферации, аутофагии, старения опухоли молочной железы, контроля клеточного цикла и других пересекающихся путей. (Фаза II, Часть II) V. Определить долгосрочную клиническую реактивность опухоли и индексы биомаркеров опухоли (для пациентов, прошедших расширенную предоперационную терапию, максимум 24 недели). (Фаза II, Часть II) VI. Определить дозозависимую реакцию HCQ (400 мг по сравнению с RP2D) на первичные (доля с CCCA) и вторичные клинические/биологические конечные точки. (Этап II, Часть II) VII. Провести поисковые исследования опухолевых белков, ДНК и РНК-биомаркеров в крови. (Фаза II, Часть II) VIII. Получите дополнительную информацию о безопасности комбинации низких доз палбоциклиба, летрозола и гидроксихлорохина. (Фаза II, Часть II)

ПЛАН: Это исследование фазы I по увеличению дозы гидроксихлорохина, за которым следует исследование фазы II.

ФАЗА I: пациенты с распространенным метастатическим (стадия IV) раком молочной железы получают гидроксихлорохин перорально (перорально) один раз в день (QD), палбоциклиб PO QD и летрозол PO QD в дни 1-28. Циклы повторяют каждые 28 дней на срок до 1 года при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ФАЗА II: пациенты с ранней стадией (стадия I-III) рака молочной железы получают гидроксихлорохин перорально QD в дни 15-28 цикла 1 и в дни 1-28 последующих циклов. Пациенты также получают палбоциклиб перорально QD и летрозол перорально QD в дни 1-28 с последующей стандартной операцией на 5-й неделе. Если есть пролиферативный эффект с полной остановкой клеточного цикла (CCCA) с помощью биопсии через 4 недели, циклы могут повторяться каждые 28 дней до 20-24 недель при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности с последующей стандартной хирургической операцией в течение недели 20-24.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают в течение 30 дней или каждые 4 недели.